Ženy s nadbytkom androgénu PZ - Pharmazeutische Zeitung

Asi jeden milión žien v Nemecku trpí takzvaným syndrómom polycystických vaječníkov (PCOS), čo znamená, že ich telá produkujú príliš veľa mužských hormónov. Súvisí to nielen s menštruačnými poruchami alebo zvýšenou ochlpením, ale niekedy aj s dlhodobými účinkami, ako sú kardiovaskulárne choroby a cukrovka.

ženy

Lekári prvýkrát opísali klinický obraz PCOS v americkom časopise v roku 1935. Vyšetrovali sedem žien s anovuláciou (nedostatkom prasknutia folikulov), amenoreou (bez menštruačného krvácania), hirzutizmom (zvýšenie ochlpenia podľa mužského rozloženia) a viacnásobnými cystami na vaječníkoch (veľa funkčných folikulov) a celkový obraz označili ako syndróm.

Dnes sa predpokladá, že prevalencia je u ženskej populácie okolo 5 až 10 percent. Pretože PCOS sa vyskytuje v rodinách, je to pravdepodobne kvôli genetickej zložke, uviedol profesor Dr. Christian J. Thaler, Mníchov, na sympóziu pre rezidentných gynekológov na ženskej klinike Großhadern. Väčšina pacientov sa obráti na lekára kvôli kozmetickým stigmatom, ako je vypadávanie vlasov, hirzutizmus alebo akné. Ďalšími príčinami sú menštruačné poruchy, nenaplnená túžba mať deti alebo opakované spontánne potraty.

Typické príznaky PCOS Hormonálne poruchy v PCOS sú vyjadrené charakteristickými príznakmi a sťažnosťami. Pre anamnézu sú dôležité tieto parametre:

  • Hirzutizmus
  • Alopécia (vypadávanie vlasov)
  • akné
  • Kožné ochorenia, ako je acanthosis nigricans (najmä s inzulínovou rezistenciou; pichľavý čierny rast kože)

  • Amenorea (žiadny menštruačný cyklus dlhšie ako tri mesiace)
  • Oligomenorea (menej ako deväť menštruačných cyklov ročne)
  • nenaplnená túžba mať deti

  • Obezita (postihuje asi polovicu žien)
  • Cukrovka
  • Ateroskleróza
  • vysoký krvný tlak
  • Porucha metabolizmu lipidov

Androgénov je na dennom poriadku

V PCOS sa spája niekoľko endokrinologických porúch, ktoré sa vzájomne posilňujú v začarovanom kruhu: Spustený ovariálnou a adrenálnou hyperandrogenémiou, existuje nadbytok androgénu. V tukovom tkanive sa androgény premieňajú na estrogény, čo vedie k hyperestrogenémii. Zvýšená hladina estrogénu spôsobuje zvýšenie luteinizačného hormónu (LH) v hypofýze, čo následne vyvoláva hyperandrogenémiu vo vaječníkoch alebo v bunkách theca (bunky folikulárneho obalu). Hypofýza je tiež zdrojom hormónu stimulujúceho folikuly (FSH), ktorý u zdravých žien premieňa androgény na estrogény. So zvyšovaním pomeru LH/FSH v PCOS sa zvyšuje hyperandrogenémia. To vedie k zhrubnutiu vonkajšej steny vaječníkov, čo navyše blokuje účinok FSH. Výsledkom sú nepravidelné cykly a anovulácia.

Existuje niekoľko možností, ako vstúpiť do tohto začarovaného kruhu:

  • Primárne intra ovariálne poruchy, ako sú autozomálne dominantné defekty génu, môžu viesť k zvýšenému uvoľňovaniu androgénu.
  • Chronický stres môže spustiť dysreguláciu sekrécie LH prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania endorfínov a cytokínov v centrálnom nervovom systéme.
  • Obezita môže tiež viesť k zvýšenej sekrécii LH prostredníctvom niekoľkých medzikrokov.

Inzulín v vedúcej úlohe

Inzulín má v PCOS veľký význam: Pôsobí ako stimulátor buniek theca a spolu s LH vyvoláva účinok produkujúci androgény. Inzulín navyše inhibuje tvorbu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) v pečeni, ktorý normálne zachytáva niektoré aktívne mužské hormóny.

„Hyperinzulinémia je podporovateľom hyperandrogenémie,“ zdôraznil Thaler, pretože inzulín má na bunky theca chronický účinok. To neplatí iba pre obézne ženy, ale aj pre štíhle ženy s PCOS. Preto sú títo pacienti tiež vystavení riziku neskoršieho vývoja chorôb, ako je metabolický syndróm, gestačný diabetes a diabetes typu 2, kardiovaskulárne choroby alebo hypertenzia.

Podľa Thalera je toho jasným dôkazom skutočnosť, že aj štíhle ženy s PCOS reagujú na glukózovú záťaž výrazne nadmernou sekréciou inzulínu. Hodnoty glukózy sú zvyčajne (stále) v normálnom rozmedzí. U obéznych žien s indexom telesnej hmotnosti vyšším ako 30 kg/m2 je naopak narušená aj glukózová tolerancia.

Odborníci kontroverzne diskutujú o možnom zvýšenom riziku rakoviny u žien s PCOS. Veľká prospektívna štúdia o zvýšenom riziku rakoviny prsníka nepreukázala žiadnu koreláciu so syndrómom. Existuje tiež málo dôkazov o zvýšenom riziku rakoviny endometria; existujú protichodné štúdie o riziku rakoviny vaječníkov. Napriek tomu je podľa Thalerových slov táto hypotéza „stále v miestnosti“.

Metformín znižuje androgény

Vedomie, že inzulín hrá dôležitú úlohu v procese choroby, viedlo k použitiu antidiabetického metformínu v PCOS. Medzinárodné štúdie preukázali, že terapia metformínom môže významne znížiť hladinu androgénu a zvýšiť hladinu SHBG. Vďaka tomu sa menštruačný cyklus normalizuje a plodnosť sa zvyšuje. Ako antidiabetikum tiež zlepšuje parametre metabolického syndrómu, najmä inzulínovej rezistencie. U mnohých pacientov je terapia sprevádzaná aj stratou hmotnosti. Okrem toho znižuje triglyceridy a systolický krvný tlak a zvyšuje HDL cholesterol. Liečba tiež ukazuje pozitívne účinky na ženy s ťažkým akné, ale ťažko pomôže pri hirzutizme, uviedla rečníčka.

Klinické diagnostické parametre Ženy s PCOS majú zvyčajne zvýšenú hladinu LH pri normálnych hladinách FSH. Literatúra však nedefinuje hypersekréciu LH jednotne: Niektoré pracovné skupiny hovoria o zvýšenej hodnote, ak je hodnota LH vyššia ako 10 IU/ml v tretí až siedmy deň cyklu; Iní určujú kvocient LH/FSH v siedmy deň cyklu a predpokladajú hypersekréciu LH, ak je tento kvocient vyšší ako 1,5.

Androgény ako testosterón, androstendión alebo DHEAS (dehydroepiandrosterón sulfát) sú mierne zvýšené. SHBG je zvyčajne nízky, čo často významne zvyšuje index voľného testosterónu a androgénu. Hladina estradiolu je zvyčajne v hornom normálnom rozmedzí. Z dôvodu nedostatočného dozrievania folikulov je hladina progesterónu znížená.

Ak obézne pacientky chcú mať deti, mali by najskôr zredukovať tukové tkanivo, pretože samotné to môže často viesť k spontánnej ovulácii. Ak to nie je možnosť, Dr. Helen Budiman, Mníchov, podávanie klomifénu ako prvá voľba, pretože je lacný a ľahko použiteľný. Je však potrebné venovať pozornosť možnej poliovulácii alebo viacpočetnému tehotenstvu, čo znamená, že je potrebné dôkladné sledovanie. Problémom však je, že veľké množstvo žien je rezistentných na antagonistu estrogénových receptorov. Potom sa odporúča nízkodávková stimulácia FSH. Podľa Budimana sa vyššia miera ovulácie a tehotenstva dosahuje kombináciou klomifénu a metformínu: Gynekologička sa odvolala na štúdiu, v ktorej 89 percent pacientok dosiahlo spontánnu ovuláciu kombináciou, v porovnaní s 12 percentami v skupine s placebom.

Avšak perorálne antidiabetické lieky sa považujú za potenciálne teratogénne; Metformín má počas tehotenstva prísnu indikáciu. Počiatočné štúdie o podávaní metformínu tehotným ženám s PCOS však nepreukázali zvýšený výskyt malformácií alebo oneskorenie vývoja plodu. Namiesto toho sa znížil počet žien s gestačným diabetom; miera predčasných potratov bola tiež výrazne nižšia.

Na základe týchto údajov je pokračovanie v podávaní metformínu počas tehotenstva v súčasnosti predmetom kontroverzných diskusií. V každom prípade nie je pre Thaler problém podať metformín až do určenia tehotenstva a potom ho ukončiť. Odporučil začať liečbu „plazivou“ dávkou a potom pokračovať 500 mg metformínu dvakrát denne u žien do 60 kg a 850 mg metformínu dvakrát denne u žien nad 60 kg. Pretože metformín nie je v Nemecku schválený na indikáciu PCOS, predpisovanie metformínu sa môže uskutočniť iba v rámci štúdií alebo mimo označenia v zmysle terapeutického pokusu. Náklady na terapiu preto nie sú hradené zdravotnými poisťovňami.

Rotterdamské kritériá Európska spoločnosť pre ľudskú reprodukciu a embryológiu (ESHRE) a Americká spoločnosť pre reprodukčnú medicínu (ASRM) predefinovali na kongrese v Rotterdame v roku 2003 takzvané rotterdamské kritériá pre PCOS. Preto musia byť splnené dve z troch nasledujúcich kritérií:

  • klinické a/alebo biochemické dôkazy o hyperandrogenémii
  • chronická anovulácia
  • viac ako dvanásť cýst blízko okraja, 6 až 9 mm na vaječník (14 až 33 percent)
  • Diagnostika vylúčenia zahŕňa:
  • Androgenitálny syndróm
  • Cushingova choroba
  • Androgénotvorné nádory: vaječníky, nadobličky

Ženy s PCOS často trpia kozmetickými problémami, ako je hirzutizmus alebo vypadávanie vlasov kvôli zvýšenému obsahu androgénov. Zatiaľ čo androgény vedú k zahusteniu vellusových vlasov na tvári, na hlavné vlasy pôsobia opačne. DR. Robert Ochsenkühn, Mníchov, na liečbu týchto príznakov odporučil antiandrogény, ako je cyproterónacetát.

Progestíny zvyšujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny a tým spôsobujú redukciu voľne dostupných androgénov. Dodatočný účinok sa dá dosiahnuť kombináciou s etinylestradiolom (EE). Podľa Ochsenkühna je preto možné dosiahnuť až 90 percent úspechu v liečbe predpísaním perorálnej antikoncepcie, ako je napríklad Diane®35. Môžu sa tiež použiť antikoncepčné prostriedky, ktoré obsahujú ďalšie gestagény, napríklad dienogest vo Valette® alebo drospirenón v Yasmin® a Petibelle®. Perorálne kontraceptíva sa však musia užívať niekoľko mesiacov, pretože antiandrogény môžu pôsobiť iba počas fázy rastu vlasov.