Zlyhanie stratégií na zabránenie prenosu HIV z matky na plod
Zlyhanie preventívnych opatrení vedúcich k prenosu HIV z matky na dieťa. Správa o prípade.
Prvýkrát zverejnené: 30. decembra 2018
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Inf.56.4.2018.2193
Abstrakt
Zhrnutie
Úvod
V roku 2015 bolo na celom svete infikovaných vírusom HIV 150 000 detí, čo malo za následok 52% pokles počtu prípadov v porovnaní s rokom 2000 (1). Odhaduje sa, že dôsledné uplatňovanie profylaktických opatrení na zníženie vertikálneho prenosu infekcie by toto riziko významne znížilo na menej ako 1% (2). V Rumunsku predstavovali v roku 2018 pacienti infikovaní HIV matkami a plodmi 1,2% všetkých nových prípadov, čo je výrazne nižšie percento ako v predchádzajúcich rokoch (3). Napriek zjavnému pokroku dosiahnutému v prevencii a liečbe infekcie HIV zostáva naďalej hlavným globálnym problémom verejného zdravia, s 1,8 miliónmi nových prípadov infekcie HIV v roku 2017 a neočakávane veľkým počtom novoinfikovaných detí ( 400 nových prípadov denne na celom svete (1) .
Väčšina infekcií HIV u detí sa prenáša vertikálne (viac ako 90%). Pri absencii antiretrovírusovej liečby (ARV) u matky a novorodenca sa rýchlosť prenosu infekcie odhaduje na 25%. Presný mechanizmus prenosu infekcie z matky na dieťa nie je známy. K prenosu môže dôjsť predpôrodne (10 - 25%), počas pôrodu (35 - 40%) alebo po pôrode dojčením 35 - 40% (4). Faktory ovplyvňujúce tento prenos môžu byť materské (vírusová záťaž je najdôležitejším rizikovým faktorom, klinicko-imunologický stav matky), placentárne (chorioamniotitída), vírusové (typ a podtyp vírusu), neonatálne (nedonosené, pôrodná hmotnosť), pôrodnícke (invazívne zákroky, predčasné pretrhnutie membrány), dojčenie (4) .
V roku 2012 CDC navrhlo niekoľko stratégií na elimináciu vertikálneho prenosu, medzi ktoré patria (5): diagnostika a liečba infekcie u žien a dospievajúcich vo fertilnom veku, univerzálny prenatálny skríning tejto infekcie u tehotných žien, maximálne zníženie virémie matiek. vhodným použitím liekov na ARV, plánovaným cisárskym rezom, adekvátnou antiretrovírusovou profylaxiou u novorodenca, výlučne umelým kŕmením a abláciou matky.
5-mesačné dieťa bolo hospitalizované na klinike Nemocnice „Victor Babeş“ (2001) na prvé klinicko-biologické hodnotenie pre podozrenie na infekciu HIV s vertikálnym prenosom.
Z heredokolaterálnych predkov si pamätáme: matku s diagnostikovanou infekciou HIV/AIDS od roku 1999 (zvýšená vírusová záťaž, neistý stav CMV), s neustálym klinicko-imunologickým monitorovaním a problémami s adherenciou na ARV; otec, ktorý zomrel na infekciu HIV (non-Hodgkinov lymfóm), HIV negatívny brat.
Z osobnej anamnézy spomenieme: prirodzený pôrod, termín, pôrodná hmotnosť 3 100 g, skóre podľa Apgara a obvod lebky neznáme, dojčené, napriek lekárskym odporúčaniam, do veku 5 mesiacov. Neuskutočnila sa žiadna profylaxia infekcie. Očkovanie podľa schémy Ministerstva zdravotníctva (MZ) vrátane BCG. Posúdenie psychomotorického vývoja v tom čase odrážalo mierne oneskorenie.
Pri klinickom vyšetrení počas hospitalizácie boli zaznamenané: váha 5120 g (pod 1% percentil), pás 65 cm (75% percentil), generalizované mikroadenopatie.
Paraklinické vyšetrenia pri hospitalizácii, vývoji a liečbe
Hemoleukogram pri hospitalizácii preukázal mikrocytárnu anémiu Hb 8,7 g/dl, MCV 76 fl, leukopéniu 5730 leukocytov/mm3, lymfocytópiu 2932/mm3, zvyšok v normálnych medziach. Medzi biochemickými vzorkami je zaznamenaný syndróm pečeňovej cytolýzy TGP 252 U/L, neodoxidovaný TGO, bez syndrómu cholestázy, normálna funkcia obličiek. Parametre HIV: CD4 počet 430/mm 3, 20,4%, CD8 480/mm 3, CD4/CD8 = 0,89, HIV RNA PCR 23 20000 kópií/ml.
Ag HBs negatívny, sérologický test na hepatitídu C, negatívny na syfilis a toxoplazmu. Pozitívna sérológia CMV IgM (zostala pozitívna až 6 mesiacov po začiatku liečby), PCR CMV 54583 kópií/ml, ochorenie CMV naznačuje aj poškodenie pečene a očí. Sérológia osýpok-príušníc-rubeoly (ROR) po dobu 1 roka bola pozitívna na IgG.
Očné konzultácie preukázali závažnú retinitídu zodpovednú za bilaterálnu slepotu. Sluchový skríning bol normálny. Zobrazovacie vyšetrenia a neurologické konzultácie potvrdili poškodenie mozgu zodpovedné za spastickú paraparézu a miernu psychomotorickú retardáciu.
Imunogram uskutočňovaný vo veku okolo 1 roka ukázal hyper IgM 520 mg/dl, hyper IgG 2657 mg/dl, hyperIgA 655 mg/dl a elektroforéza plazmatických proteínov hypergamaglobulinémiu 30%, nízky pomer A/G (0,85), charakteristický pre chronickú infekciu.
Preto bola stanovená diagnóza: HIV-AIDS klinicko-imunologická trieda C3, CMV choroba s bilaterálnymi následkami slepoty, mikrocytárna anémia, spastická tetraparéza, mierna psychomotorická retardácia, bielkovinová kalorická podvýživa stupňa III. Spôsob prenosu infekcie HIV bol vertikálny. Ďalšou možnosťou prenosu mohlo byť dojčenie, ale závažné oftalmologické a neurologické poruchy naznačovali vrodenú infekciu.
Antiretrovírusová liečba bola zahájená v čase diagnózy vo veku 5 mesiacov nasledujúcim režimom: 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (INTI) - lamivudín (3 CT) + stavudín (d4T) a proteázový inhibítor: Nelfinavir (NFV). O liečbe CMV s ganciklovirom sa bude diskutovať neskôr. Profylaxia oportúnnych infekcií kotrimoxazolom (najmä Pneumocystis jirovecii), profylaxia krivice (vitamín D3), boli tiež zahájené odporúčané imunizácie a matke boli odporúčané hygienicko-diétne odporúčania (správna výživa, bohatá výživa). v bielkovinách a vitamínoch, vyhýbanie sa kontaktu s chorými ľuďmi).
Vo veku 1 roka bola pacientovi diagnostikovaná aktívna pľúcna tuberkulóza (TB) (klinická, rádiologická a kultivačná), a preto bola antituberkulotická liečba zahájená: rifampicínom, izoniazidom a pyrazínamidom po dobu jedného roka a režim ARV sa zmenil - Nelfinavir bol nahradený didanozínom (INTI) kvôli interakcii rifampicínu s NFV (indukciou cytochrómu P450 rifampicínom).
V roku 2006 sa po testovaní genotypovej rezistencie schéma ARV opäť upravila: 3TC + NVP (Viramune, v triede nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNTI)) + NFV, kvôli rezistencii na d4T. V roku 2007, po stiahnutí NFV z trhu, ho nahradila Kaletra (LPV/r, tiež v triede proteázových inhibítorov). Po neuspokojivej kontrole vírusovej záťaže sa test rezistencie zopakoval v roku 2013. Test uložil úpravu terapeutického režimu naposledy, rozhodnutie bolo určené rezistenciou na všetky lieky ARV v režime. Nová liečba zahŕňala TDF (Tenofovir, trieda INTI) + etravirín (ETR, INNTI) + darunavir/ritonavir (DRV/r, proteázové inhibítory), schéma sa zachovalo dodnes.
V kategórii infekcií spôsobených imunosupresiou mal pacient okrem infekcií CMV a TB aj nasledujúce stavy, ktoré si vyžadovali hospitalizáciu a špecializovanú liečbu: početné infekcie horných dýchacích ciest vrátane infekcie Moraxella catarrhalis, epizóda čierneho kašľa, epizóda akútneho zápalu pľúc s Haemophilus influenzae, akútny iteračný zápal stredného ucha, opakované epizódy akútnej enterokolitídy, orofaryngeálna kandidóza, labiálny herpes simplex, zmiešaná encefalopatia (CMV a HIV). Aj keď v čase stanovenia diagnózy mal pacient anémiu, hemoglobín časom zostal na dolnej hranici normálu bez ďalších hematologických zmien. Hepatálny cytolytický syndróm ustúpil po prvom mesiaci liečby a hepatosplenomegália ustúpila od roku 2005. Je tiež potrebné poznamenať, že od roku 2006, päť rokov po začatí liečby ARV, sa u pacienta začala sekundárne po liečbe ARV rozvíjať hypercholesterolémia.
Pacientka je momentálne prevezená na dospelú kliniku sledovania HIV/AIDS, pretože dosiahla 18 rokov. Z klinicko-biologického hľadiska sa udržiava slepota následkov CMV, spastická paraparéza, mierna psychomotorická retardácia, pričom pri poslednom hodnotení je počet CD4 793 c/mikroL a nedetegovateľná vírusová záťaž.
Diagnóza a prirodzený priebeh infekcie HIV u rizikových detí
Diagnóza infekcie HIV u detí mladších ako 18 mesiacov sa stanoví virologickým vyšetrením HIV RNA alebo DNA (sérologická diagnóza v tejto vekovej skupine je nereprezentatívna z dôvodu transplacentárneho prenosu materských protilátok). U vysoko rizikových pacientov (bez ante/intrapartálneho ARV, zvyčajne by sa tento test mal vykonať počas prvých 48 hodín života a test by sa mal opakovať po 2 - 3 týždňoch, 4 - 8 týždňoch a 4 - 6 mesiacoch po narodení. vysoká virémia matiek) (7). V predloženom prípade nebolo možné vykonať tieto povinné stanovenia z dôvodu neadresovania matky do špecializovanej služby, čo malo negatívny vplyv na dieťa v boji proti infekcii.
Okrem nedostatočného hodnotenia dieťaťa pri narodení nemohlo mať prospech z osobitnej liečby. Podľa odporúčaní MZ by každá tehotná žena mala byť testovaná na HIV hneď po narodení, ak sa test neuskutočnil v čase zistenia tehotenstva. Nástup ARV by sa mohol začať aj okamžite po diagnostikovaní matky HIV, ak je na nemocničnom oddelení a nerodí doma. Po stanovení diagnózy je odporúčanou liečbou ARV triterapia najmenej v dvoch rôznych triedach (zvyčajne 2 INTI a jedna INNTI alebo jedna IP) (8). Liečba ARV je nevyhnutná a odhaduje sa, že ak nebude k dispozícii, polovica detí infikovaných HIV zomrie do veku 2 rokov (1) .
V predloženom prípade je možné vývoj liečených parametrov pozorovať na obrázku 1. Počas vývoja došlo k dvom významným zvýšeniam virémie, okrem času diagnostikovania, zodpovedajúcim dvom momentom, v ktorých bola objavená rezistencia na ARV. Na záver, napriek pokročilej infekcii HIV a závažným komorbiditám, sme zaznamenali pomaly priaznivý imunologický vývoj v dôsledku klinicko-biologického monitorovania a vhodných terapeutických úprav. V priebehu štúdie by bol potrebný skorší test odolnosti vzhľadom na zhoršené klinicko-imunologické a virologické parametre, ako aj na nedostatočné dodržiavanie lekárskych odporúčaní matkou.
Pokiaľ ide o koinfekciu TB-HIV, princípy liečby tuberkulózy u dojčiat infikovaných HIV sú rovnaké ako u neinfikovaných detí (izoniazid + rifampicín + pyrazianamid + etambutol/steptomycín 2 mesiace, potom izoniazid + rifampicín), líšia sa iba v trvaní a 9 mesiacoch u pacientov s pľúcnou TBC alebo 12 mesiacov u pacientov s mimopľúcnou TBC. U diskutovaného pacienta došlo k infekcii TBC v priebehu infekcie HIV pomerne rýchlo, ale starostlivé sledovanie znamenalo, že bola správne diagnostikovaná a liečená bez komplikácií.
Profylaktické stratégie na zníženie perinatálneho prenosu HIV a ich zlyhania
Prezentovaná pacientka kumulovala niekoľko faktorov, ktoré uprednostňovali vertikálny prenos: zvýšená vírusová záťaž matky, nedostatočná adherencia matky k liečbe ARV, prirodzený pôrod, nedostatočné sledovanie a zlyhanie pri zahájení antiretrovírusovej liečby u novorodenca z dôvodu chýbajúcej prezentácie v štruktúre špecialita do veku 5 mesiacov, dojčenie do veku 5 mesiacov.
Preventívne stratégie na zníženie prenosu z matky na plod odporúčané CDC zahŕňajú univerzálne testovanie na HIV u tehotných žien, poradenstvo tehotným ženám v oblasti rizikového správania, antikoncepcie a plánovaného rodičovstva, klinické a biologické hodnotenie a celoživotné ARV u HIV pozitívnych žien. účel zníženia vírusovej záťaže matky, liečby oportúnnych infekcií a pohlavne prenosných chorôb, vykonania plánovaného cisárskeho rezu v 37. - 38. týždni, postexpozičnej profylaxie u novorodenca šesť týždňov po narodení, kontraindikácie dojčenia, monitorovania stavu HIV u dieťaťa, hodnotenia krátkodobá a dlhodobá toxicita ARV in utero a po narodení (4,5). Dieťaťu infikovanému vírusom HIV by malo byť poskytnuté sledovanie rastu a vývoja, odporúčané imunizácie, rýchle odoslanie do špecializovaného zariadenia na liečbu a monitorovanie a zároveň by mala byť poskytnutá rodinná psycho-psychosociálna podpora.
Pokiaľ ide o následnú liečbu dieťaťa infikovaného HIV, je nevyhnutné včasné zahájenie monitorovania ARV a diagnostika oportúnnych infekcií, ako aj ich správna liečba. Profylaxia oportúnnych infekcií, najmä pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii Cotrimoxazolom, sa má podávať dojčatám mladším ako 1 rok a starším deťom s nízkou hladinou CD4 (menej ako 200 - 250 buniek/mm 3 alebo menej ako 15%) od stanovenia diagnózy. ) (9). To sa v danom prípade uskutočnilo po diagnostikovaní a zaznamenaní. Deťom s HIV je možné podať všetky štandardné očkovania, s výnimkou očkovania BCG (údaje zo retrospektívnych štúdií v Argentíne a Južnej Afrike naznačujú zvýšené riziko vzniku rozšíreného ochorenia po očkovaní) (12). Odporúča sa tiež očkovanie proti pneumokokom, meningokokom a chrípke, pričom pozornosť sa vyžaduje iba pri vakcínach so živými kmeňmi (proti ovčím kiahňam, MMR sa bude venovať CD4> 15%) (13). Existuje ďalší problém s riadením prípadov - novorodenec bol po narodení očkovaný BCG. Súvislosť a dôsledky očkovania BCG a následnej infekcie TBC nie je možné stanoviť vo veku 1 roka.
Liečba zostáva pre tieto deti výzvou z dôvodu nedostatočnej dostupnosti liekov na ARV v niektorých prípadoch (v roku 2015 nemalo 51% chorých detí prístup k liekom na ARV (1) na celom svete), nízkej adherencie alebo rezistencie na liečbu., liekové interakcie, toxicita vyvolaná liekmi, z toho vyplýva význam pravidelného klinicko-biologického monitorovania v tejto kategórii.
Predložený prípad sa dotýka niekoľkých socioekonomických aspektov, ktoré odrážajú situáciu kategórie pacientov v Rumunsku na začiatku milénia, respektíve roku 2000. Okrem toho, že matka nedodržiava opatrenia na prevenciu infekcie plodu a osobné rozhodnutia, ktoré viedli k nedodržiavaniu liečby a klinickému monitorovaniu. -biológie tehotenstva, chýbajú aj rušivejšie opatrenia vedúce k diagnostike a liečbe novorodencov, ako aj k implementácii Národného strategického plánu pre dohľad, kontrolu a prevenciu HIV/AIDS. V roku 2001, v roku narodenia pacienta, bol HIV/AIDS vyhlásený za prioritu verejného zdravia a zároveň bol zahájený Národný plán univerzálneho prístupu k liečbe a starostlivosti s veľkým rozpočtovým úsilím (z 3 miliónov USD v roku 1999, viac ako 28 miliónov USD v roku 2003 na liečbu pacientov s HIV/AIDS (14) .
Predložený prípad odráža zlyhanie stratégií prevencie a monitorovania HIV/AIDS u tehotných žien a novorodencov na začiatku milénia. Epidemiológia infekcie HIV u detí úzko súvisí s uplatňovaním stratégií na zníženie prenosu z matky na plod. Dieťaťu infikovanému vírusom HIV by mala byť poskytnutá primeraná liečba ARV, profylaxia oportúnnych infekcií, vhodné imunizácie a psychomedikálna a sociálna podpora. Osobitné poradenstvo v špecializovanom inštitucionálnom rámci má veľký význam.
Poďakovanie
Ďakujeme profesorovi Emanoilovi Ceauşuovi z Klinickej nemocnice pre infekčné a tropické choroby „Dr. Victor Babeş “, za poskytnutú podporu.
Konflikt záujmov: Autori neprehlasujú, že by došlo ku konfliktu záujmov