Antifungálne lieky

Antifungálne lieky sú triedou cielených farmaceutík proti plesňovým infekciám (s „plesňami“). Huby sa líšia od baktérií a vírusov, sú to eukaryotické organizmy, ktoré majú zmiešané vlastnosti, zo živočíšnej a rastlinnej ríše. U ľudí sú najbežnejšie mykózy povrchových tkanív - mykózy nôh, nechtov, pokožky tela a pokožky hlavy, spôsobené dermatofytmi (Tinea cruris, pedis, capitis, unguium). Je tiež bežné pri kolonizácii tráviaceho traktu alebo genitálií u žien druhmi Candida, najmä po dlhodobej liečbe antibiotikami. Závažné systémové infekcie, ako je aspergilóza alebo histoplazmóza, sú zriedkavejšie a postihujú pacientov so zníženou imunitou.

antifungálne

Antifungálne lieky pôsobia blokovaním určitých životne dôležitých procesov v bunkách húb - syntézou bielkovín, DNA alebo bunkovej steny. Niektoré antimykotiká sú fungicídy (zničiť mikroorganizmus), a existujú aj ďalšie fungistatický (zastavte ich rast a reprodukciu).

Antimykotiká sa najčastejšie používajú vo forme:
• Aktuálne riešenia, na liečbu povrchových mykóz (krémy, gély, šampóny)
• Vzorce s orálne podanie, užitočné pri niektorých povrchových infekciách a pri systémových infekciách

Výskyt závažných plesňových infekcií stúpa spolu s nárastom transplantácií, invazívnych postupov (chlopňové protézy, centrálne katétre), výskyt HIV/AIDS a priemerná dĺžka života u neoplastických chorôb. Avšak, antifungálne lieky so systémovým podávaním sú v obmedzenom počte, s výrazné nepriaznivé účinky. Môžu to byť horúčka, zimnica, krátkodobé gastrointestinálne poruchy a nefrotoxicita, dlhodobé endokrinné alebo hematologické poruchy.

Niektoré protiplesňové prípravky sú dostupné bez lekárskeho predpisu (miestne vzorce), je však vhodné pred začatím liečby konzultovať s lekárom. Existujú povrchné, zjavne „typické“ mykózy, ktoré sa nehoja iba lokálnou liečbou a vyžadujú si asociáciu systémového protiplesňového prostriedku. Výber liečebného postupu bez klinického a mikrobiologického vyhodnotenia môže viesť k plesňovej rezistencii na konkrétny liek s dlhotrvajúcimi príznakmi a následnými ťažkosťami pri eradikácii infekcie. [1, 2]

Klasifikácia

V závislosti na ich indikáciách a chemických triedach, do ktorých patria, môžu byť antifungálne lieky klasifikované do:

Systémové antimykotiká (podávané orálne alebo intravenózne)
• Azol: imidazol - ketokonazol, mykononazol; triazol - flukonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ravukonazol
• Peľ: amfotericín B
• Echinokandíny: kapsofungín, mikafungín, anidulafungín
• Antimetabolity: 5-flucytozín
• Nikkomycín

Lokálne antimykotiká
• Azol: ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, ekonazol, oxikonazol, butakonazol, sulkonazol, izokonazol, fentikonazol, bifonazol, terkonazol, tiakonazol
• Peľ: amfotericín B, nystatín, hamycín, natamycín, hamycín, filippín,
• Ostatné: tolnaftát, kyselina undecyklinická, horec fialová, kyselina benzoová

Systémové antimykotiká na povrchové infekcie (podávané orálne)
• Allylamín: naftifín, terbinafín, butenafín
• Azol: itrokonazol, ketokonazol, flukonazol
• Deriváty benzofuránu: griseofulvín, kortikofunvín [4, 5]

Mechanizmus akcie

farmakokinetika

Antifungálne lieky sa môžu podávať väčšinou a orálne, ale niektoré z nich majú neuspokojivú gastrointestinálnu absorpciu.
Z azolov je najlepšou biologickou dostupnosťou pre perorálne podanie flukonazol, vorikonazol, flucytozín. Vorikonazol sa absorbuje viac na prázdny žalúdok, zatiaľ čo intestinálna absorpcia posakonazolu sa zlepšuje jedlom s vysokým obsahom tuku. Griseofulvín a alylamíny sa tiež dobre vstrebávajú v čreve, najmä v prítomnosti tukov.

V prípade systémových infekcií je dôležitá distribúcia antimykotík v tele. Schopnosť prekonať hematoencefalickú bariéru je maximálna v prípade účinných látok flukonazol, vorikonazol, flucytozín. Niektoré antifungálne lieky (amfotericín B) sú však veľmi účinné aj napriek nízkej koncentrácii v mozgu, čo naznačuje, že lepšie prediktívnym faktorom sú hladiny v tkanivách.

Prostriedky používané na orálne ošetrenie povrchových mykóz dosahujú optimálnu koncentráciu vo fazetách a pokožke. Antimykotiká používané pri liečbe onychomykózy dosahujú účinnú koncentráciu v nechte 1-12 týždňov a je možné ich zistiť 2-3 mesiace po ukončení liečby.

Väčšina systémových antimykotík je metabolizuje v pečeni v rôznej miere. Niektoré azoly sa nedajú vylúčiť bez predchádzajúceho metabolizmu (itrakonazol, posakonazol, vorikonazol); väčšina metabolických produktov sú neaktívne látky. Antimykotiká sú vylučované obličkami; s výnimkou flukonazolu a flucytozínu nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek. [2, 3, 4]

Spôsoby podávania

Antifungálne lieky môžu byť podávané:
• Téma (gél, krém, vodné roztoky, aerosóly, vajcia)
• Na kosti
• Intravenózne

Smery

Indikáciou antimykotík sú plesňové infekcie. Klinicky to môžu byť:
• Povrchové - dermatofytóza
• Subkutánne - sporotrichóza, mycetóm
• Systémová - histoplazmóza, blastomykóza
• S oportunistami - kandidóza, kryptokokóza, aspergilóza
V závislosti od typu infekcie a jej závažnosti sa vyberie antifungálna látka a spôsob podania, ktoré spájajú maximálnu účinnosť.

V prípade povrchových plesňových infekcií budú miestne antimykotiká nahradené perorálnymi liekmi v určitých situáciách:
• Poškodenie nechtov je pri onychomykóze väčšie ako 50%
• Masívne plesňové infekcie s tinea capitis, tinea barbae, tinea unguium
• Ak do 1-2 týždňov od začiatku lokálnej liečby nedôjde k priaznivej klinickej odpovedi

Vaginálnej kandidóze môže prospievať lokálna liečba masťami alebo vajíčkami a/alebo perorálnymi antimykotikami.

V prípade systémových infekcií oportunistami ich závažný vývoj odporúča použitie antifungálnych látok s intravenóznym podaním. [2, 6]

Kontraindikácie

Používanie určitých antimykotík je kontraindikované u pacientov trpiacich ochorením pečene, obličiek alebo kardiovaskulárnymi chorobami. Počas liečby perorálnymi antimykotikami sa odporúča vyhnúť sa alkoholu, aby sa znížilo riziko rozvoja zlyhania pečene.

Alergia na ktorúkoľvek z účinných látok alebo pomocných látok antimykotického prípravku si vyžaduje výber iného lieku. V prípade griseofulvinu je jeho podávanie od začiatku kontraindikované alergiou na penicilín. [3, 5, 8]

Tehotenstvo a dojčenie

Kvôli ich veľmi obmedzenej absorpcii z pokožky, lokálne fungicídy sú všeobecne bezpečné na použitie počas tehotenstva. To platí aj pre intraginálne použitie, pretože klotrimazol sa považuje za bezpečný pri liečbe kandidózy počas tehotenstva, najmä po prvom trimestri. Aj keď sa zdá, že iné účinné látky balené vo forme vajec sú bezpečné, nie sú k dispozícii dostatočné údaje na preukázanie neprítomnosti rizika (mikonazol, nystatín a iné azoly).
Liečba pomocou perorálne antimykotiká pri závažných systémových infekciách je potrebné zabezpečiť zdravie matky, možno ho však odporučiť aj v prípade vaginálnej kandidózy. Vďaka svojej nižšej toxicite ako iné antimykotiká sú azoly liečivami voľby pre tehotné ženy. Fulkonazol, podávaný v nízkych dávkach v prvom trimestri tehotenstva, nespôsobuje poruchy plodu. Bezpečnou alternatívou je metronidazol. Kontraindikované lieky sú: flucytozín, mikonazol. Podaný amfotericín B. intravenózne, je antimykotikum prvej voľby pri závažných alebo život ohrozujúcich infekciách, vyžaduje si však dôsledný dohľad z dôvodu zvýšeného rizika vedľajších účinkov u matky.

Nepriaznivé účinky

Lokálne antimykotiká môže spôsobiť alergické reakcie, ktoré sa prejavujú svrbením, erytémom, pocitom pálenia v mieste aplikácie. V prípade vaginálneho podania (vajcia, masti) sa môžu vyskytnúť príznaky alergickej reakcie alebo menej často gastrointestinálne poruchy alebo bolesť hlavy.

Nežiaduce účinky antimykotík najčastejšie používaných na podávanie ústne sú:
azol:
• Hepatotoxicita
• Reverzibilná alopécia - flukonazol
• Nevoľnosť, zvracanie, hnačky, hypertenzia, hypokaliémia a opuchy - itrakonazol
• Fotocitlivosť kože, poruchy videnia - vorikonazol
griseofulvin:
• Nevoľnosť, zvracanie
• Kožná vyrážka
• U mužov sa neodporúča počať dieťa v nasledujúcich 6 mesiacoch po liečbe

Amfotericín B je najbežnejším fungicídnym činidlom s intravenózne podanie. Jeho vedľajšie účinky môžu byť:
• Poruchy trávenia
• Horúčka, zimnica, bolesť a svalové kontrakcie
• Vyrážka
• Anémia
• Žltačka
• Poruchy srdcového rytmu
• Dyselektrolitémia

interakcie

Itrokonazol a ketokonazol vyžadujú pre optimálnu absorpciu kyslé pH. Lieky, ktoré potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny, znižujú biologickú dostupnosť týchto liekov.
Kvôli inhibícii enzýmu CYP450 môžu flukonazol, vorikonazol a itrakonazol zvyšovať koncentráciu iných liekov (trazolam, felodipín, statíny atď.). V dôsledku pečeňového metabolizmu môžu iné lieky znižovať koncentráciu azolov (napr. Karbamazepín).
Terbinafín inhibuje enzým CYP2D6, čo môže mať za následok zníženú účinnosť kodeínu a zvýšené hladiny iných liekov v krvi (ako je metroprolol, haloperidol).
U pacientov liečených antikoagulanciami viedol mikonazol k významnému zvýšeniu INR.
V kombinácii s inými liekmi s vedľajšími účinkami na obličky (diuretiká, nesteroidné protizápalové lieky) je nefrotoxický účinok amfotericínu zosilnený. [9]