Chronická anovulácia

Všeobecné aspekty

Vaječníky sú dva spárované orgány, ktorých súčasťou sú vnútorné pohlavné orgány ženského reprodukčného systému. Ich hlavné funkcie sú: produkcia oocytov (ovogenéza) a uvoľňovanie ženských gamét (ovulacia) a hormonálna sekrécia (estrogén, progesterón a nízky testosterón).

hormón uvoľňujúci

Každý mesiac, približne v 14. deň prebieha menštruačný cyklus proces ovulácie čím sa sekundárny oocyt uvoľňuje zo zrelého folikulu a je schopný normálneho oplodnenia jednou spermiou.

Ovulácia nemá iba jednu ovariálnu zložku, ale aj jednu neuroendokrinný, predstavovaný hypotalamom a hypofýzou. V procese ovulácie teda môžeme hovoriť o a os hypotalamus-hypofýza-ováriá. Komunikácia medzi prvkami tohto obvodu sa uskutočňuje pomocou HORMÓN. Najdôležitejšie hormóny v okruhu sú: hormón uvoľňujúci gonadotropín (Gn-RH), hormón stimulujúci folikuly (FSH), luteinizačný hormón (LH), estrogén, progesterón, inhibín a testosterón. Aj keď mechanizmy hormonálnej interakcie nie sú úplne objasnené, všeobecné fungovanie tejto osi je dobre známe. [1]

Ak je jeden zo základných prvkov osi hypotalamus-hypofýza-vaječník ovplyvnený patologickým procesom, Anovulácia, definované neschopnosťou vaječníkov zabezpečiť vývoj prvotných folikulov a uvoľniť sekundárny oocyt. Ak nie je možné alebo nemožno odstrániť agresívny faktor, ktorý spôsobuje akútnu anovuláciu, chronická anovulácia. Boli identifikované 4 podkategórie chronickej anovulácie:

1. hyperprolaktinemická anovulácia (hypersekrécia prolaktínu);
2. hypogonadotropná anovulácia (nedostatočná sekrécia FSH a LH);
3. normogonadotropná anovulácia (zodpovedajúca syntéza FSH a LH, ale nedostatočný Gn-RH);
4. hypergonadotropná anovulácia (syntéza a zvýšená sekrécia FSH a LH). [2]

Epidemiológia

Predpokladá sa, že u každej ženy sa v určitom období plodného obdobia vyskytne epizóda anovulácie. Pokiaľ ide o chronickú anovuláciu, zhromažďovanie údajov je ešte ťažšie, pretože mnoho postihnutých ľudí nevyhľadá lekársku pomoc. Napríklad v USA je interval 6-15% medzi ženskou populáciou s vekom, ktorý im umožňuje otehotnieť. [3]

Chronická anovulácia koreluje s chorobami, ako sú: hyperinzulinémia (vysoká hladina inzulínu v krvi), inzulínová rezistencia (nedostatok inzulínových receptorov), cukrovka v ranom štádiu cukrovky typu II (nezávislá od inzulínu), dyslipidémia (abnormálne množstvo lipidov v krvi), choroby kardiovaskulárne, hypertenzia, choroby spojené s ženskými pohlavnými orgánmi (hyperplázia alebo rakovina endometria), neurologické choroby (epilepsia). Môže to byť spojené aj s neuropsychiatrické lieky (kyselina valproová). [4]

príznaky

Chronická anovulácia sa prejavuje nasledujúcim konkrétne znaky:

  • neprítomnosť alebo narušenie menštruácie;
  • precitlivenosť v prsníkoch;
  • zväčšenie veľkosti dolnej časti brucha;
  • zmeny správania (depresia, anorexia, úzkosť, bulímia, chronický stres). [5]

Táto symptomatológia sa ukazuje ako dosť vágna a väčšinou ju vykoná lekár ďalšie prieskumy na identifikáciu substrátu, ktorý spôsobil patológiu. Počas klinického vyšetrenia teda mohol lekár v závislosti od analyzovaného segmentu zistiť:

PRÍČINA

Hyperprolaktinemická anovulácia

prolaktín je hormón vylučovaný prednou hypofýzou (adenohypofýza). hyperprolaktinémia predstavuje zvýšenie sérovej koncentrácie tohto hormónu až na hodnoty 400 - 500 IU (medzinárodné jednotky)/l alebo 20 - 25 ng/ml. Hyperprolaktinémia je spôsobená:

  • prolaktinómy (nádory hypofýzy produkujúce prolaktín);
  • nádory hypofýzy, ktoré blokujú normálne fungovanie hypotalamu;
  • endokrinné ochorenia: primárna hypotyreóza (hormón uvoľňujúci tyreotropín alebo TRH spôsobuje sekréciu prolaktínu); syndróm polycystických ovárií (znižuje hladinu FSH vedúcu k poruchám procesu folikulogenézy);
  • lieky: neuroepileptiká (fenotiazíny), antidepresíva (dibenzazepíny), antihypertenzíva (rezerpín), estrogén vo vysokých dávkach.

hyperprolaktinémia ovplyvniť:

  • folikulárne dozrievanie a steroidogenéza;
  • ovulácia;
  • proces luteinizácie (tvorba žltého telieska);
  • normálne fungovanie žltého telieska/telieska.

Hyperprolaktinémia koreluje s epizódy spontánnej ovulácie čo môže spôsobiť tehotenstvo.

Hypogonadotropná anovulácia

Vyznačuje sa a chybná syntéza gonadotropínov (FSH a LH). Môže to byť spojené so zníženým čuchom a potom bude diagnóza Kallmannov syndróm.

Najbežnejšia príčina je akútny alebo chronický emočný stres. Patofyziologický mechanizmus, ktorým stres určuje inhibíciu ovulácie, je nasledovný: v prítomnosti stresora sa hypotalamus syntetizuje a uvoľňuje do obehu hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH). Bude stimulovať sekréciu a syntézu hypofýzy adrenokortikotropný hormón (ACTH), ktoré pôsobia na kôru nadobličiek a indukujú sekréciu kortizol. Cirkulujúci kortizol zníži účinky: luteinizačný hormón (LH), estradiol (estrogén) a progesterón a vinhibovať produkciu hormón uvoľňujúci gonadotropín (Gn-RH), čo spôsobuje poruchy ovulácie.

Môžu byť spojené s: adenómy hypofýzy, kraniofaryngiómy, ischémia a nekróza hypofýzy.

Normogonadotropná anovulácia

Pacienti nie sú hypoestrogénni (produkujú normálne množstvo estrogénových hormónov), problém je však cielený prerušovaná, prirodzená sekrécia Gn-RH. Spravidla sa spája s syndróm polycystických vaječníkov.

Hlavná príčina syndrómu polycystických ovárií je narušenie histologického a funkčného vývoja sekundárnych folikulov (antrál). Niekoľko sekundárnych folikulov dosahuje štádium dozrievania namiesto jedného a existencia týchto viacerých folikulov vedie k zvýšeniu koncentrácie estradiol (estrogén), ktorý bude inhibovať uvoľňovanie folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), a tým bude inhibovaná folikulogenéza. Po úplnom vyšetrení pacienta (klinickom a laboratórnom) je možné uviesť nasledujúce príznak: vysoké hladiny androgénu v sére (spôsobujú anovuláciu), intolerancia glukózy, globulín viažuci nízke pohlavné hormóny (SHBG), poruchy menštruačného cyklu, akné, hirzutizmus, subfertilita, mierny prírastok hmotnosti, dysfunkcia štítnej žľazy a nadobličiek.

Hypergonadotropná anovulácia

Sú zaregistrovaní zvýšené hladiny FSH (folikuly stimulujúci hormón) a H (luteinizačný hormón). Stanovuje sa hypertrofia buniek hypofýzy alebo vaskulárne poškodenie adenohypofýzy. príčiny sú reprezentované: tumormi hypofýzy (mikro alebo makroadenómy), sarkoidózou a ischémiou (apoplexia hypofýzy). Následná nadmerná stimulácia vaječníkov spôsobí neplodnosť. [2], [6], [9]

Všeobecný patofyziologický mechanizmus

Produkuje folikulostimulačný hormón folikulogenéza. Týmto procesom sa rozumie, že množstvo primordiálnych folikulov (zložených z primárneho oocytu a folikulárnych buniek obklopujúcich primárny oocyt) sa začne diferencovať po tri vývojové stupne: štádium primárneho folikulu (unilamelárny a potom multilamelárny), štádium sekundárneho/antrálneho folikulu a nakoniec štádium zrelého folikulu/Graaf. Každý mesiac bude schopný dozrieť iba jeden primárny folikul (dospieť do štádia zrelého folikulu), ostatné folikuly prechádzajú procesom atrézia (involúcia). Zároveň sa uvoľní prvotný folikul, ktorý vstúpil do procesu evolúcie inhibín, hormón, ktorý inhibuje sekréciu FSH.

Po vývoji folikulov dôjde v primárnom oocyte k sérii genetických zmien, v dôsledku ktorých sa stane sekundárny oocyt, ktorý získa zodpovedajúcu chromozomálnu batožinu, znamenal, že po oplodnení spermiou viedol k normálnemu vývoju embrya a neskôr plodu. Tiež okolité folikulárne bunky vylučujú významné množstvo estrogény ktorý bude mať pozitívny efekt spätnej väzby na hypofýzu, po tomto procese vylučuje významné množstvo LH (luteinizačný hormón), ktorý bude produkovať vrchol LH. do 24-48 hodín po tomto vrchole (okolo 14. dňa menštruačného cyklu) dôjde k ovulácii, charakterizovanej prasknutím zrelého folikulu a vypudením sekundárneho oocytu.

Po dokončení procesu ovulácie sa to, čo zostane zo zrelého folikulu, zmení na luteálne telo. Luteálne bunky budú naďalej vylučovať estrogén, progesterón a inhibín, čím si udržia nízke hladiny Gn-RH, FSH a LH. Ak sekundárny oocyt nebol oplodnený, luteálne telo degeneruje, fibróza a premení sa na biele telo.

Okolo 28. dňa normálneho menštruačného cyklu nastáva menštruácia. Pretože už neexistuje žiadny inhibičný hormonálny vplyv na hypotalamus a hypofýzu, os hypotalamus-hypofýza-ováriá znovu získa svoje vlastnosti a obnoví nový menštruačný cyklus, ktorý začína prirodzenou pulzujúcou sekréciou hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.

Kontrola Gn-RH je tvorený: endogénnymi opioidmi (β-endorfíny, enkefalíny, dinorfíny), katecholamínmi (adrenalín, noradrenalín), dopamínom a hormónom uvoľňujúcim kortikotropín (CRH). Endogénne opioidy, katecholamíny a CRH brzdiť Sekrécia Gn-RH a dopamín o zvyšuje. Bolo nájdené inhibičné spojenie medzi komplex mozgových amygdál (podieľa sa na dávkovaní stresu), stres a hladiny CRH. V stresových situáciách teda bude mozgová amygdala prostredníctvom neurónov prenášať impulzy do hypotalamu, ktorý bude vylučovať CRH. CRH spôsobí uvoľnenie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) z adenohypofýzy, čo následne vyvolá syntézu a sekréciu kortizolu v kôre nadobličiek. Kortizol bude inhibovať Gn-RH a tým znižovať ovuláciu.

Stojí za to diskutovať o dvoch otázkach.

  • Po prvé: menštruačný cyklus sa môže v populácii líšiť (existujú prípady, keď trvá 21 dní alebo 40 dní) a fyziologicky zostáva u tej istej ženy konštantný.
  • Po druhé, experimentálne sa zistilo, že ak je sekrécia hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (Gn-RH) pokračuj a nie pulzujúca, dochádza k anovulácii. [6], [10], [11]

Diferenciálna diagnostika a diagnostika

Diagnostické

Diagnóza sa všeobecne stanovuje klinickým vyšetrením a laboratórnymi testami, ktoré je možné doplniť zobrazovacími testami.

Od začiatku vylúčiť možnosť tehotenstva, ak to pacientka má amenorea, treba vykonať a tehotenský test.

Ak je tehotenský test negatívny, ale amenorea a neprítomnosť ovulácie pretrvávajú, použite dávkovanie hormónov z krvi pacienta. Bude sa hodnotiť v prvom rade, Úroveň FSH na zistenie možnej dysfunkcie vaječníkov. Normálna hladina FSH je: 4. 17-21. 5 mIU/ml (mil. Medzinárodné jednotky na mililiter). Ak presiahne hodnotu 25,8 mIU/ml, špecifickú pre postmenopauzálne obdobie, potom môže nastať problém s ovariálnou dysfunkciou, najčastejšie syndróm polycystických vaječníkov. [12]

Bude sa to tiež merať hladiny luteinizačného hormónu (ĽH). Jeho normálna hodnota je 5-25 IU/l. Hodnota vyššia ako uvedený rozsah môže označovať a hormonálna porucha, vyskytli pri syndróme polycystických ovárií alebo Turnerovom syndróme. Je však potrebné poznamenať, že počas preovulačného obdobia (okolo 14. dňa menštruačného cyklu) môže hladina LH dosiahnuť vyššie normálne hodnoty (vrchol LH), preto je pre jej výsledok veľmi dôležité načasovanie testov. Navyše, ak je pomer medzi LH a FSH 2/1 (Koncentrácia LH je dvakrát vyššia ako FSH) možno podozrenie na syndróm polycystických ovárií. [13]

Zvážia sa tiež hodnotiace testy hladiny estradiolu (estrogén) a progestíny (progesterón) na kontrolu funkčnej integrity vaječníkov.

Normálna hladina estrogénu u žien počas plodného obdobia sa teda pohybuje v rozmedzí: 30 - 400 pg/ml. Keď hladiny estrogénu klesá, ako napríklad v prípade nádoru vaječníkov, zlyhania vaječníkov alebo Turnerovho syndrómu, pri dosahovaní hodnôt špecifických pre obdobie menopauzy: 0 - 30 pg/ml, je tiež možné spochybniť chronickú anovuláciu. [14]

Pokiaľ ide o progesterón, jeho normálne hladiny sú v rozmedzí: pred ovuláciou menej ako 1 ng/ml; uprostred ovariálneho cyklu 5-20 ng/ml; v menopauze menej ako 1 ng/ml. Ak je u žien do 40 rokov, zaznamenáva sa to stredný ovariálny cyklus, úrovniach charakteristických pre predovulačné obdobie, potom možno predpokladať buď amenoreu alebo chronickú anovuláciu. Ak sú hladiny vyššie ako normálne, najčastejšie sa berie do úvahy existencia tehotenstva. Z patologického hľadiska sa zvýšené množstvo progesterónu vyskytuje aj u: rakoviny vaječníkov alebo nadobličiek. [15]

Okrem vyšetrenia pohlavných hormónov je možné vykonať testy na kontrolu, či je anovulácia dôsledkom iného ochorenia parametre v ktorých sa nachádzajú určité látky, ako napríklad:

  • TSH (hormón štítnej žľazy): ak existuje podozrenie na anovuláciu v dôsledku hypotyreózy alebo hypertyreózy;
  • celkový testosterón/voľný testosterón: ak dôjde k virilizácii (konkrétne k mužským sekundárnym sexuálnym znakom) a hirzutizmu (nadmerné ochlpenie);
  • prolaktín: sekundárna anovulácia pri hypoprolaktinémii (spôsobenej prolaktinómami);
  • glukóza: test glukózovej tolerancie (cukrovka, ktorá môže spôsobiť anovuláciu);
  • kortizol s alebo bez testu stimulácie ACTH: adrenálna nedostatočnosť môže spôsobiť anovuláciu. [16]

2. Zobrazovacie testy
Súčasne s predtým vykonanými laboratórnymi testami možno diagnostiku vykonať na základe zobrazovacích testov. Týmto spôsobom sa dajú použiť na rozlíšenie rôznych patológií, ktoré vedú k chronickej anovulácii:

ultrazvuk (ultrazvuk): transvaginálny (na hodnotenie vaječníkov s možnou diagnózou syndrómu polycystických vaječníkov a maternicového endometria s dôkazom hyperplázie endometria) a brušný (nadobličky);
Počítačová tomografia: hodnotenie integrity nadobličiek;
nukleárna magnetická rezonancia (NMR): zistiť možné nádory hypofýzy a nadobličiek;
kostná denzitometria: pri podozrení na osteoporózu (v dôsledku hypoestrogenizmu). [16]

Odlišná diagnóza

Z patológií, ktoré môžu ovplyvniť funkciu vaječníkov a spôsobiť chronickú anovuláciu, môžeme spomenúť:

  • Addisonova choroba (primárna nedostatočnosť nadobličiek);
  • nádory vnútorných alebo vonkajších pohlavných orgánov (najmä rakovina endometria);
  • nádory nadobličiek;
  • hyperandrogenizmus (zvýšené hladiny testosterónu v krvi);
  • psychiatrické poruchy: mentálna anorexia, úzkostné poruchy, depresia;
  • Cushingov syndróm;
  • cukrovka;
  • hypotyreóza;
  • mimomaternicové tehotenstvo;
  • zlyhanie vaječníkov. [6], [17]

Liečba

Terapia sa líši od jednej kategórie chronickej anovulácie po druhú, preto budú liečebné metódy predstavené osobitne.

Do hyperprolaktinemická anovulácia, keďže nadmerná sekrécia prolaktínu je spôsobená nádormi hypofýzy (adenómy produkujúce prolaktín/prolaktinómy), odporúča sa ich odstrániť, operácia sa nazýva transfenoidná hypofýza adenomektómia, s mierou zlepšenia produkčných funkcií a vylučovania hormónov o 50%. Okrem chirurgického zákroku je protidrogová liečba zložená z dopaminergné agonisty: bromokriptín a kabergolín. [2], [18], [19]

Liečba chronická hypogonadotropná anovulácia zahŕňa pulzujúce intravenózne podanie hormón uvoľňujúci gonadotropín (Gn-RH): dávka 5 μg každých 60-90 minút počas niekoľkých dní, čo vyvoláva zvýšenú plodnosť. Pacientom môžu byť navyše ponúkané: ľudský gonadotropín v menopauze (hMG) a ľudský choriový gonadotropín (hCG) v množstve 70 - 150 IU/deň. Odporúča sa tiež na liečbu nádorov centrálneho nervového systému operácie. [2], [20]

O normogonadotropná anovulácia, možnosti liečby sú oveľa rozmanitejšie. Je to predpísané antiestrogénna liečba: klomifén a tamoxifén v kombinácii s Rekombinantný FSH, a ak sa zvýši hladina androgénnych hormónov (testosterónu), odporúča sa začať liečbu dexametazón. Stimulácia vaječníkov sa dosiahne podaním ľudské gonadotropné lieky. [2], [21]

Doteraz nebola vyvinutá účinná liečba, ktorá by to liečila hypergonadotropná anovulácia. Ak chce žena trpiaca chronickou anovuláciou otehotnieť, jedinou možnosťou zostáva oplodnenie in vitro. [2], [6]

[1] Leslie P. Gartner, James L. Hiatt - Farebná učebnica histológie, 3. vydanie, Saunders Elsevier, 2006, ISBN-13: 978-0-8089-2356-5
[2] http://humrep.oxfordjournals.org/content/14/suppl_1/108.full.pdf

[10] Arthur C. Guyton, John E. Hall - Učebnica lekárskej fyziológie, 11. vydanie, Elsevier Saunders, 2006, ISBN: 0-8089-2317-X.
[11] Walter F. Boron, Emile L. Boulpaep - Medical Physiology, 2. vydanie, Elsevier Saunders, 2011, ISBN: 978-1-4377-1753-2

VI. Diferenciálna diagnostika a diagnostika

Väčšina žien má stály menštruačný cyklus, ale líši sa to od ženy k žene. Krvácanie trvá i.

Plodnou fázou je interval menštruačného cyklu, v ktorom žena môže otehotnieť.