CMV retinitída
CMV retinitída
Infekcie vírusom cytomegálie (CMV) sú bežné. V Nemecku sa miera infekcie pohybuje okolo 50 - 70%, u homosexuálnych mužov dokonca nad 90%. Ak existuje jasný imunitný defekt (pod 50 buniek CD4/ul), môže reaktivácia infekcie CMV viesť k zápalu sietnice (retinitíde). CMV retinitída bývala častým ochorením AIDS, ktoré spôsobilo slepotu až u 30% pacientov. Vyskytuje sa predovšetkým u neliečených pacientov, u ktorých je v tomto okamihu často diagnostikovaná iba infekcia HIV (Jacobson 2000). Je tiež možná zápalová CMV retinitída s ťažkou vitritídou ako súčasť IRIS (pozri tam). Ak CMV retinitída nie je diagnostikovaná a liečená včas, je vždy ohrozená zraková ostrosť. V prípade porúch videnia takmer vždy existujú lézie, ktoré už nie sú reverzibilné ani pri adekvátnej liečbe. CMV retinitída zostáva nebezpečným ochorením aj dnes, hoci ART výrazne zlepšila prognózu (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).
Ostatné prejavy diseminovanej CMV infekcie sú pomerne zriedkavé (okolo 15%). Môžu postihnúť akýkoľvek orgán. Najčastejšie sa vyskytuje zápal pľúc, vred pažeráka, kolitída a encefalitída, ale vyskytuje sa aj sinusitída (Jutte 2000). Klinika závisí od postihnutého orgánu, diagnózu je možné stanoviť iba histologicky (Goodgame 1993). Pretože chýbajú štúdie, obvykle sa volia systémové terapie analogické s CMV retinitídou (Whitley 1998).
poliklinika
Každá akútna alebo akútna porucha zraku, ako je rozmazané videnie („fúkajúci sneh“), tiene alebo škvrny - najmä jednostranné - by mala byť dôvodom na okamžité odoslanie pacienta k oftalmológovi. Dnes, nie zajtra! Už symptomatická CMV retinitída je urgentná - tam, kde je v zornom poli čierna škvrna, zostáva čierna škvrna. Poruchy videnia zvyčajne spôsobujú odlúčenie sietnice a makulárny edém, menej často zmeny podobné kataraktu (Thorne 2006). Liečba CMV môže zvyčajne iba zastaviť progresiu a nemôže nič zvrátiť. Bolesť očí, pálenie, slzenie a podráždenie spojiviek nie sú typické. U mnohých pacientov sa vyskytujú systémové príznaky ako horúčka a strata hmotnosti.
Diagnóza
Diagnóza retinitídy sa stanoví pomocou fundoskopie. Pri hodnotení belavých exsudátov, ktoré sú väčšinou periférne, sú rozhodujúce skúsenosti očného lekára. Chybná diagnóza, ktorá stráca drahocenný čas (a sietnicu), nie je bohužiaľ výnimkou. Preto, ak sa oftalmológ nechce spáchať: v prípade potreby začnite s perorálnym valganciklovirom a prepravte pacienta do centra s väčšími skúsenosťami!
S bunkami CD4 pod 100/ul je chorioretinitída spôsobená Toxoplasma gondii najdôležitejšou diferenciálnou diagnózou. Pri bunkách CD4 nad 100/ul je CMV retinitída takmer nemožná a pravdepodobnejšie sú iné vírusové infekcie (HSV, VZV) alebo neuroly. Niekedy sú lézie CMV zamieňané so škvrnami z vaty, ktoré nie sú nezvyčajné pri vysokej vírusovej záťaži HIV. Mnoho malých ložísk bez krvácania alebo výpotkov je takmer vždy ložísk vaty a takmer nikdy nie je CMV retinitídou. Výnimkou je tiež napadnutie na oboch stranách. Zriedkavá je aj iná vitritída ako syndróm imunitnej rekonštitúcie.
Sérológie CMV (IgG takmer vždy pozitívne, zmena IgM) diagnosticky nepomáhajú. CMV-PCR alebo, ak nie je k dispozícii, určenie antigénu pp65 v krvi, na druhej strane, môže poskytnúť cenné informácie: CMV retinitída je nepravdepodobná pri negatívnej PCR alebo negatívnom pp65. Čím vyššia je virémia CMV, tým vyššie je riziko rozvoja ochorenia CMV. Pozitívna PCR zvyšuje riziko úmrtia 3 - 5 krát (Casado 1999, Nokta 2002) a je spojená s nepriaznivou prognózou (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Rovnako ako v prípade Toxoplasma gondii existujú pokusy o CMV, aby sa dala lepšie charakterizovať antigén-špecifická imunitná odpoveď (Jacobsen 2004). Takéto testovacie postupy však zatiaľ nie sú rutinné.
terapia
Každá liečba CMV by mala byť zahájená rýchlo a veľmi pozorne sledovaná pomocou fundoskopie (najskôr je užitočná fotodokumentácia raz týždenne). Začína sa to intenzívnou indukčnou liečbou dva až tri týždne, zvyčajne valganciklovirom (pozri nižšie), až kým nedôjde k zjazveniu lézií. Počas tejto indukčnej liečby by mali byť HIV klinici a oftalmológovia v kontakte najmenej raz týždenne. Po indukčnej liečbe nasleduje udržiavacia liečba zníženou dávkou.
Všetci pacienti by tiež mali rýchlo zahájiť liečbu ART, ak tak ešte neurobili. Špecifickú CMV imunitnú odpoveď je možné obnoviť (Komanduri 1998), takže CMV virémia zvyčajne zmizne po niekoľkých týždňoch aj bez špecifickej liečby (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Bez príznakov by sme spočiatku osobitne neliečili izolovanú virémiu CMV. V týchto prípadoch zvyčajne postačuje ART. Pri retinitíde je to iné, pretože rekonštitúcia imunity môže trvať niekoľko mesiacov. Liečba iba pozitívnej sérológie IgM (bez ďalšej diagnostiky alebo kliniky) je nielen drahá, ale zvyčajne aj zbytočné riziko.
Systémová terapia
Liekom voľby je valganciklovir, orálne vysoko absorbovateľné proliečivo gancikloviru. V randomizovanej štúdii bol rovnako účinný ako intravenózny ganciklovir, ale rovnako myelotoxický (Martin 2002). Pravidelný krvný obraz je preto dôležitý. Rezistencia na ganciklovir je dnes stále zriedkavá (Martin 2007).
V prípade akútnych lézií ohrozujúcich videnie mnohí odborníci stále uprednostňujú intravenóznu liečbu. Okrem intravenózneho gancikloviru sa môže použiť aj foscarnet, ktorý by sa mal použiť aj vtedy, ak nie je tolerovaný valganciklovir alebo ak je prítomná rezistencia na ganciklovir. Foscarnet je však nefrotoxický a môže spôsobiť veľmi bolestivé vredy penisu. Je nevyhnutná intenzívna hydratácia. Nie sú k dispozícii žiadne porovnávacie štúdie pre príležitostne stále používaný cidofovir. Výhoda dlhého polčasu (možné podávanie raz týždenne) je vyvážená značnou nefrotoxicitou (Plosker 1999). Napriek dodržaniu presnej schémy infúzie (pozri časť s liekmi) sme videli vzostup kreatinínu u každého druhého pacienta.
Nové lieky sú v súčasnosti ťažko viditeľné. Maribavir, najpokročilejšia látka s účinkom na vírusy rezistentné na ganciklovir, nedávno zlyhal vo fáze III (Marty 2011, Snydman 2011). Monoklonálne protilátky (MSL-109) alebo látky ako cyklopropavir alebo BAY 38-4766 sú iba na začiatku klinického vývoja.
V analýze troch veľkých štúdií mali pacienti s CMV retinitídou 1990 - 1997 výhodu prežitia vďaka ďalšiemu podávaniu G-CSF (filgrastim). Znížili sa najmä bakteriálne infekcie. Dôvod pozitívneho účinku zostal nejasný. V tomto okamihu nie je možné všeobecne odporúčať podávanie filgrastímu (Davidson 2002).
Lokálna terapia
Na CMV retinitídu sa testovali rôzne topické terapie (Smith 1998). Aj keď ich použitie skúsenými oftalmológmi zriedka spôsobuje komplikácie (infekcie, krvácanie), stále existujú určité nevýhody. Intravitreálna týždenná injekcia gancikloviru alebo foscarnetu alebo implantácia peliet (Vitrasert®, vyžaduje sa výmena každých 6-9 mesiacov) nechráni pred infekciou kontralaterálneho oka alebo extrakulárnymi prejavmi (Martin 1999). To platí aj pre Fomivirsen (Vitravene®), intravitreálne injikovaný antisense oligonukleotid, ktorý je účinný aj v prípade multirezistentných kmeňov CMV (Perry 1999). Vzhľadom na účinky ART a valgancikloviru dnes miestne terapie ťažko zohrávajú úlohu.
Terapia/profylaxia CMV retinitídy
(pokiaľ nie je uvedené inak, denné dávky)
profylaxia
Primárna profylaxia: V prospektívnych štúdiách nedokázala presvedčiť žiadna primárna profylaxia. Neexistuje ani účinné očkovanie. Najdôležitejšou prevenciou u pacientov s HIV s menej ako 200 bunkami CD4/µl zostáva trojmesačná funduskopia. Pri dobrej imunitnej rekonštitúcii sa môžu intervaly medzi oftalmologickými návštevami predĺžiť. Pacienti so zlým imunitným stavom by mali pred začiatkom liečby ART podstúpiť funduskopiu. Menšie lézie, ktoré sa potom môžu v priebehu imunitnej rekonštitúcie prejaviť ako veľmi výrazné zápaly, sa odhalia včas.
Sekundárna profylaxia: Asi po troch týždňoch akútnej liečby, najskôr však po zjazvení lézií, by mala začať sekundárna profylaxia (udržiavacia liečba) so zníženou dávkou, ideálne perorálnym valganciklovirom (Lalezari 2002). Valganciklovir však nie je len drahý (dve tablety denne stoja okolo 2 000 eur mesačne), je tiež rovnako myelotoxický ako infúzie gancikloviru. Ukončenie sekundárnej profylaxie čo najrýchlejšie je preto žiaduce a uskutočniteľné (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Podľa pokynov USA sa odporúča najskôr po šiestich mesiacoch udržovacej liečby a imunitnej rekonštitúcie na viac ako 100 - 150 buniek CD4/µl. Avšak úspešne sme vysadili valganciklovir aj pri menšom počte buniek CD4/ul, za predpokladu, že tak HIV, ako aj CMV PCR v krvi boli pod detekčným limitom. Štúdia ukázala, že prerušenie liečby po 18 mesiacoch ART/udržiavacia liečba je bezpečné od 75 CD4 buniek/ul (Jouan 2001). Po ukončení liečby by mal byť pacient prvýkrát oftalmologicky skontrolovaný.
Našťastie sú celoživotné denné infúzie gancikloviru alebo foscarnetu cez port, pumpy a ošetrovateľský personál už históriou. Ak sa počas perorálneho valgancikloviru vyskytnú recidívy, odporúčame vám opätovnú indukčnú a udržiavaciu liečbu foscarnetom, prípadne aj cidofovirom.
literatúry
Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M a kol. Výskyt a rizikové faktory vzniku cytomegalovírusovej retinitídy u HIV infikovaných pacientov liečených inhibítormi proteáz. AIDS 1999, 13: 1497-1502.
Davidson M, Min YI, Holbrook JT a kol. Použitie filgrastimu ako adjuvantnej liečby u pacientov s cytomegalovírusovou retinitídou spojenou s AIDS. AIDS 2002, 16: 757-65.
Deayton J, Mocroft A, Wilson P a kol. Strata cytomegalovírusovej virémie po HAART pri absencii špecifickej liečby anti-CMV. AIDS 1999, 13: 1203-6.
Deayton JR, prof. Sabin CA, Johnson MA a kol. Dôležitosť virémie cytomegalovírusu v riziku progresie ochorenia a úmrtia u HIV infikovaných pacientov dostávajúcich HAART. Lancet 2004, 363: 2116-21.
Goldberg DE, Wang H, Azen SP, Freeman WR. Dlhodobý vizuálny výsledok u pacientov s cytomegalovírusovou retinitídou liečených vysoko aktívnou antiretrovírusovou terapiou. Br J Ophthalmol 2003, 87: 853-5.
Goodgame RW. Ochorenie gastrointestinálneho cytomegalovírusu. Ann Intern Med 1993, 119: 924-35.
Jabs DA, Martin BK, Forman MS a kol. Cytomegalovírusová (CMV) záťaž DNA v krvi, progresia CMV retinitídy a výskyt rezistentného CMV u pacientov s CMV retinitídou. J Infect Dis 2005, 192: 640-9.
Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. Detekcia rezistencie na ganciklovir u pacientov s AIDS a cytomegalovírusovou retinitídou: korelácia genotypových metód s vírusovým fenotypom a klinickým výsledkom. J Infect Dis 2006, 193: 1728-37.
Jacobson MA, Maecker HT, Orr PL a kol. Výsledky testu prietokovej cytometrie špecifickej pre cytomegalovírus (CMV) CD8 +/interferón-gama + cytokíny korelujú s klinickými dôkazmi ochrannej imunity u pacientov s AIDS s CMV retinitídou. J Infect Dis 2004, 189: 1362-73.
Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C a kol. Prirodzená história a výsledok novej cytomegalovírusovej retinitídy spojenej s AIDS v ére HAART. Clin Inf Dis 2000, 30: 231-3.
Jouan M, Saves M, Tubiana R a kol. Ukončenie udržiavacej liečby cytomegalovírusovej retinitídy u HIV infikovaných pacientov dostávajúcich HAART. AIDS 2001, 15: 23-31.
Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. CMV sinusitída ako počiatočný prejav AIDS. HIV Med 2000, 1: 123-4.
Komanduri KV, Viswanathan MH, Wieder ED a kol. Obnova odpovedí CD4 + T-lymfocytov špecifických pre cytomegalovírus po ganciklovire a HAART u jedincov infikovaných HIV-1. Nature Med 1998, 8: 953-6.
Lalezari J, Lindley J, Walmsley S a kol. Štúdia bezpečnosti orálnej udržiavacej liečby valganciklovirom na cytomegalovírusovú retinitídu. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400.
Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS a kol. Nedostatok reaktivácie CMV retinitídy po ukončení udržiavacej liečby CMV u pacientov s AIDS s pretrvávajúcim zvýšením T buniek CD4 + v reakcii na HAART. J Infect Dis 1998, 177: 1182-7.
Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA a kol. Perorálny ganciklovir pre pacientov s cytomegalovírusovou retinitídou liečených implantátom gancikloviru. N Engl J Med 1999, 340: 1063-70.
Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S a kol. Kontrolovaná štúdia s valganciklovirom ako indukčnou liečbou cytomegalovírusovej retinitídy. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26.
Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. Časová zmena vo výskyte rezistencie na ganciklovir u pacientov s cytomegalovírusovou retinitídou. Clin Infect Dis 2007; 44: 1001-8.
Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA a kol. Profylaxia maribaviru na prevenciu cytomegalovírusovej choroby u príjemcov alogénnych transplantátov kmeňových buniek: dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia fázy 3. Lancet Infect Dis 2011, 11: 284-292.
Nie sú uvedení žiadni autori. Foscarnet-Ganciklovir Cytomegalovírusová retinitída Skúška: 5. Klinické vlastnosti cytomegalovírusovej retinitídy pri diagnostike. Štúdie očných komplikácií Výskumnej skupiny pre AIDS v spolupráci s ACTG. Am J Ophthalmol 1997, 124: 141-57.
Nokta MA, Holland F, De Gruttola V a kol. Profily cytomegalovírusovej polymerázovej reťazovej reakcie u jedincov s pokročilou infekciou HIV: vzťah k chorobe CMV. J Infect Dis 2002, 185: 1717-22.
O’Sullivan CE, Drew WL, McMullen DJ a kol. Zníženie replikácie cytomegalovírusu u pacientov infikovaných HIV po liečbe HAART. J Infect Dis 1999, 180: 847-9.
Perry CM, Balfour ÁNO. Fomivirsen. Drugs 1999, 57: 375-80.
Plosker GL, Noble S. Cidofovir: prehľad jeho použitia pri cytomegalovírusovej retinitíde u pacientov s AIDS. Drugs 1999, 58: 325-45.
Salzberger B, Hartmann P, Hanses F a kol. Výskyt a prognóza ochorenia CMV u pacientov infikovaných HIV pred a po zavedení kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Infection 2005, 33: 345-9.
Smith CL. Lokálna terapia pre cytomegalovírusovú retinitídu. Ann Pharmacother 1998, 32: 248-55.
Snydman DR. Prečo maribavir zlyhal v transplantáciách kmeňových buniek? Lancet Infect Dis 2011, 11: 255-7.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH a kol. Príčiny straty zrakovej ostrosti u pacientov s AIDS a cytomegalovírusovou retinitídou v ére vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby. Ophthalmology 2006, 113: 1441-5.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH a kol. Výskyt a rizikové faktory straty zrakovej ostrosti u pacientov s AIDS a cytomegalovírusovou retinitídou v ére vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby. Ophthalmology 2006, 113: 1432-40.
Tural C, Romeu J, Sirera G a kol. Dlhodobá remisia cytomegalovírusovej retinitídy bez udržiavacej liečby u pacientov infikovaných HIV. J Infect Dis 1998, 177: 1080-3.
Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN a kol. Pokyny pre liečbu cytomegalovírusových chorôb u pacientov s AIDS v ére silnej antiretrovírusovej liečby: odporúčania medzinárodného panelu. Arch Intern Med 1998, 158: 957-69.
Pravdepodobne DA, Zeng D, Stewart P a kol. cytomegalovírusová virémia, úmrtnosť a ochorenie koncových orgánov u pacientov s AIDS dostávajúcich silné antiretrovírusové terapie. JAIDS 2005, 38: 538-544.