Deflazacort - farmaceutická kritika - uverejnené online

Deflazacort

Synopsa

Deflazacort (Oxazacort, Calcort®) je nový glukokortikoid, o ktorom sa hovorí, že má menší vplyv na metabolizmus vápnika a uhľohydrátov ako iné kortikosteroidy. Odporúča sa pre všetky indikácie liečby glukokortikoidmi.

uverejnené

Chémia/farmakológia

Farmakokinetika

Deflazacort sa rýchlo vstrebáva a okamžite deacetyluje v krvi. Takto vytvorený metabolit, 21-deacetyl-deflazacort (Deflazacort-21-OH), je farmakologicky účinná látka. Desacetyl-Deflazacort dosahuje najvyššie plazmatické koncentrácie asi za dve hodiny. Nie sú k dispozícii údaje o biologickej dostupnosti u ľudí. Plazmatický polčas desacetyl-deflazakortu je približne 2 hodiny. Transport sa uskutočňuje v krvných bunkách (pravdepodobne v erytrocytoch) a 40% sa viaže na plazmatické bielkoviny. Steroid nemá žiadnu afinitu k globulínu viažucemu kortikosteroidy (transkortín). Látka sa metabolizuje podobne ako iné kortikosteroidy; Okrem 21-deacetyl-deflazacortu sa vo veľkom množstve vytvára ďalší metabolit (6b-hydroxy-deflazacort-21-OH). Asi 70% metabolitov sa vylučuje močom a 30% stolicou. (6)

Klinické štúdie

Podľa výrobcu sa Deflazacort už používal prakticky pri všetkých indikáciách na liečbu steroidmi. Pokiaľ ide o komparatívne hodnotenie vedľajších účinkov steroidov, sú štúdie s určením ekvipotentných dávok obzvlášť dôležité. Štúdie na zisťovanie dávky, v ktorých sa klinický účinok Deflazacortu testoval proti rôznym vysokým dávkam prednizónu, boli publikované iba:

V zaslepenej štúdii boli minimálne účinné dávky steroidov stanovené aj u 29 pacientov s bronchiálnou astmou. Jedenásť pacientov pôvodne dostávalo 30 mg/deň (deflazacort alebo prednison), pričom 18 pacientov začalo s vyššími dávkami (deflazacort 60 mg/deň, prednison 50 mg/deň). V druhej skupine bol faktor ekvivalencie 0,76, t. J. Podobné účinky na vynútený objem v prvej sekunde (FEV1) a ďalšie spirometrické merania sa dosiahli napríklad s 20 mg deflazacortu a 15 mg prednizónu. (8)

Ako bolo uvedené vyššie, štúdie u normálnych ľudí preukázali faktor ekvivalencie 0,64. V mnohých klinických štúdiách sa však tieto dva steroidy používali v pomere deflazacort: prednison = 6: 5 a zodpovedajúce dávky boli opísané ako ekvipotentné.

Metabolizmus vápnika
Vplyv na metabolizmus vápnika u pacientov závislých od steroidov bol skúmaný v niekoľkých štúdiách kratšieho a dlhšieho trvania:

Rovnako vysoké denné dávky deflazakortu a prednizónu (50 mg) viedli u pacientov závislých od steroidov k takmer rovnako silnému zníženiu intestinálnej absorpcie (rádioaktívneho) vápnika po 15 dňoch liečby. V tej istej štúdii naopak deflazacort nezistil žiadny významný vplyv na kalciúriu a fosfatúriu, zatiaľ čo prednizón viedol k významnému zvýšeniu. (10)
Mimochodom, vplyv na absorpciu vápnika a fosfátov nie je možné vždy preukázať pri nízkych dávkach deflazacortu alebo prednizónu. (11)
Vylučovanie rádioaktívneho vápniku (47 Ca) sa skúmalo u 7 pacientov po 10 dňoch liečby deflazacortom (45 mg/deň) alebo triamcinolónom (24 mg/deň). V porovnaní s kontrolou pred liečbou steroidmi sa po triamcinolóne zistila iba zvýšená kalciúria. (12)

Existuje málo presvedčivých údajov o dlhodobých účinkoch na kostru:
V dvojito zaslepenej štúdii dostávalo 25 mužov s reumatoidnou artritídou deflazacort (6 mg/deň) alebo prednizón (5 mg/deň) počas približne 12 mesiacov. Obsah kostných minerálov v bedrovej chrbtici sa stanovoval každé tri mesiace pomocou dvojitej fotónovej absorpciometrie. Po 12 mesiacoch sa kostná hmota významne znížila iba v skupine s prednizónom; (13), ale pretože táto skupina bola oveľa staršia (v priemere 60 rokov) ako skupina s deflazacortom (46 rokov), tento výsledok neumožňuje vyvodiť závery. Krátko bol uvedený ďalší priebeh tejto štúdie (stav po 15 mesiacoch); Deflazacort zjavne vedie aj k významnému zníženiu kostnej hmoty, aj keď je to oveľa menej ako pri prednizóne. (14)

V ďalšej randomizovanej, zaslepenej dlhodobej štúdii bolo 11 pacientov s reumatoidnou artritídou, bronchiálnou astmou alebo pľúcnou sarkoidózou liečených individuálne titrovanými dávkami steroidov (prednizón 5 až 50 mg/deň; deflazacort 6 až 60 mg/deň) po dobu 12 mesiacov. Aj tu sa kostné vyšetrenie uskutočňovalo pomocou duálnej fotónovej absorpciometrie. Pod prednizónom sa obsah minerálov znížil o 16%, pod deflazacortom iba o 8%. V tejto štúdii bolo zaznamenané významné zvýšenie hladín paratyroidných hormónov a zníženie hladín kalcitonínu v krvi počas prvých 6 mesiacov užívania oboch steroidov. (15)

Tretia dlhodobá randomizovaná štúdia zahŕňala 36 pacientov závislých od steroidov. Títo pacienti dostávali 6 až 30 mg deflazakortu alebo 5 až 25 mg prednizónu denne, rozdelených do párov podľa veku, pohlavia, intenzity ochorenia a objemu trabekulárnej kosti; obdobie pozorovania sa pohybovalo od 2 do 36 mesiacov. Na iliakálny hrebeň sa uskutočňovali opakované kostné biopsie na histomorfometrické hodnotenie. Výsledky štúdie - 25% úbytok kostnej hmoty prednizónom a iba 10% úbytok kostnej hmoty deflazacortom - sa dajú ťažko interpretovať, pretože chýbajú presnejšie informácie o dĺžke liečby u jednotlivých pacientov.

Deflazacort sa používal aj u deviatich detí vo veku od 4 do 14 rokov, ktoré predtým dostávali prednison. Pozorovanie 10 až 15 mesiacov pri dávke 0,22 až 0,98 mg/kg telesnej hmotnosti neodhalilo žiadne výrazné rozdiely v porovnaní s predchádzajúcou liečbou. U žiadneho z detí, ktoré dostávali tiež doplnky vápnika a vitamínu D, sa nevyvinula hypokalciémia alebo osteoporóza; ich rast dĺžky bol normálny. (17)

Účinok na metabolizmus uhľohydrátov sa skúmal u 10 diabetikov liečených inzulínom, ktorí vyžadovali liečbu glukokortikoidmi. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii sa podávalo 30 mg deflazacortu alebo 25 mg prednizónu denne počas štyroch týždňov. V prípade potreby sa dávka inzulínu upravovala týždenne na základe profilu cukru v krvi. Na konci terapeutickej sekvencie sa porovnala priemerná hladina cukru v krvi a glykovaný hemoglobín A1. Hodnoty boli signifikantne nižšie pri Deflazacorte (hladina cukru v krvi 139 mg% [7,7 mmol/l], HbA1c 8,8%) ako pri prednizóne (hladina cukru v krvi 169 mg% [9,4 mmol/l], HbA1c 10,7%), hoci potreba inzulínu podľa Deflazacortu bola iba 29 U za deň, zatiaľ čo u prednizónu to bolo 46 U za deň. (18)

Výsledky perorálnej expozície glukózy (75 g) po 4 týždňoch prednizónu (20 mg/deň) a deflazacortu (24 mg/deň) boli porovnané u 12 pacientov s cukrovkou typu II, ktorí nemali nadváhu a boli liečení perorálnymi antidiabetikami. Deň). Podobný, mierne sa zvyšujúci vplyv na hladinu cukru v krvi nalačno a pri cvičení bol zistený u oboch steroidov. (19)

nežiaduce účinky

Ak niekto ignoruje metabolizmus kostí a uhľohydrátov, má Deflazacort v podstate rovnaké nežiaduce účinky ako iné perorálne glukokortikoidy. Najbežnejšie sú žalúdočné ťažkosti a pálenie záhy. Pozorovala sa hypertenzia, zmeny cushoidov, nevoľnosť a zvracanie a prírastok hmotnosti. Skutočnosť, že látka má aj napriek opísaným rozdielom negatívne účinky na kostru, dokumentovala aj štúdia: žena utrpela zlomeninu stavcov po 30 mesiacoch liečby liekom Deflazacort (20 - 30 mg/deň). (16) Niet pochýb o tom že Deflazacort môže spôsobiť všetky ďalšie problémy spojené s liečbou steroidmi, najmä potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, kardiovaskulárne účinky (edém, strata draslíka) a rôzne liekové interakcie.

Dávkovanie, administratíva, náklady

Deflazacort (Calcort®) je dostupný vo forme tabliet s obsahom 6 mg a 30 mg. Prípravok vo Švajčiarsku ešte nebol uhradený. Rovnako ako iné steroidy, aj Deflazacort sa má dávkovať jednotlivo a pokiaľ je to možné, podávať ráno. Deflazacort je drahý: 6 mg tableta stojí 1,25 CHF, zatiaľ čo 5 mg prednizónu stojí 10 až 20 centov.

komentovať

Metodologické nedostatky v dostupných štúdiách sťažujú hodnotenie deflazacortu. Je tiež poľutovaniahodné, že terapeutická ekvivalencia (v porovnaní s prednizónom alebo prednizolónom) ešte nebola presnejšia vo väčších štúdiách. Na základe predchádzajúcich štúdií sa však dá predpokladať, že Deflazacort má menej nepriaznivý vplyv na metabolizmus vápnika, a tým aj na kostnú hmotu, ako iné steroidy. Pravdepodobne je tiež porovnateľný nižší vplyv na metabolizmus uhľohydrátov, aj keď zatiaľ nie je veľmi pôsobivo zdokumentovaný.
Ak sa dá relatívna benígna povaha tohto kortikosteroidu potvrdiť v ďalších dlhodobých štúdiách, mal by byť obzvlášť vhodný pre pacientov s rizikom osteoporózy, ktorí potrebujú dlhodobú liečbu steroidmi.