Duloxetín - farmaceutická kritika - uverejnené online

Duloxetín

Synopsa

Duloxetín je nový selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) schválený vo Švajčiarsku pod názvom Cymbalta® na liečbu depresie.

kritika

Chemická štruktúra duloxetínu vykazuje určitú podobnosť s chemickou štruktúrou fluoxetínu (Fluctine® atď.). Aj keď nie sú chemicky úzko spojené, majú duloxetín a venlafaxín (Efexor®) veľmi podobný účinok: Ako už bolo spomenuté, obidve majú „duálny“ účinok na spätné vychytávanie serotonínu a norepinefrínu v neurónoch a oba môžu ovplyvňovať rôzne príznaky centrálneho nervového systému (depresia, úzkosť, bolesť). konať. Presný mechanizmus antidepresívnych, anxiolytických a analgetických účinkov nie je známy.

Farmakokinetika

Po perorálnom užití sa duloxetín absorbuje dobre, ale s oneskorením. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne iba asi 6 hodín po požití. Ak sa duloxetín užíva s jedlom, najvyššie hladiny sa tiež oneskoria asi o 4 hodiny. Užívanie večer (namiesto ráno) tiež vedie k oneskoreniu absorpcie okolo 3 až 4 hodín. Biologická dostupnosť je - pravdepodobne v dôsledku individuálne odlišného presystémového metabolizmu - veľmi variabilná a dosahuje v priemere okolo 50%. Plazmatický polčas duloxetínu je uvedený ako 12 hodín; rovnovážneho stavu by sa malo dosiahnuť asi za tri dni pri dennom podávaní. Duloxetín sa metabolizuje v pečeni, pričom najdôležitejšie sú cytochrómové izoenzýmy CYP1A2 a CYP2D6. Vytvára sa najmenej 25 metabolitov, hlavne glukuronidov, ktoré sa vylučujú obličkami. Žiadny z predtým známych metabolitov nemá žiadnu významnú aktivitu. Asi 20% produktov rozkladu sa vylúči stolicou.

Klinické štúdie

Droga bola testovaná predovšetkým na depresiu. Účinnosť duloxetínu sa skúmala aj pri diabetickej neuropatii a iných bolestivých stavoch, stresovej inkontinencii a generalizovaných stavoch úzkosti. Väčšina publikácií o klinických štúdiách bola napísaná zamestnancami výrobcu duloxetínu.

depresie

Vyše 3000 ľudí s miernou až stredne ťažkou depresiou sa zúčastnilo predtým publikovaných dvojito zaslepených štúdií, v ktorých bol duloxetín testovaný proti placebu. Niekoľko štúdií porovnávalo dennú dávku duloxetínu 60 mg s placebom počas 9 týždňov. Podľa rôznych stupníc väčšina týchto štúdií zistila významný antidepresívny účinok v porovnaní s placebom. Jedným z príkladov je štúdia na 267 ľuďoch, v ktorej 65% liečených odpovedalo na duloxetín, ale iba 42% na placebo. Na konci štúdie sa počet bodov na Hamiltonovej škále depresie znížil o 10,5 bodu pre duloxetín, ale iba o 8,3 bodu pre placebo. (1)

V niekoľkých štúdiách boli zaznamenané aj sprievodné príznaky bolesti (napr. Bolesť chrbta, hlavy, ramena); Duloxetín mal niekedy zreteľný úľavu od bolesti, ale nie vždy významný antidepresívny účinok. (2)

Ďalšie štúdie slúžili na jednej strane na porovnanie s placebom a na druhej strane na dokázanie, že duloxetín nebol horší ako iné antidepresíva - najmä paroxetín (Deroxat® atď.) V týchto prípadoch bol duloxetín dávkovaný vyššie.

Dve dvojito zaslepené štúdie s rovnakými protokolmi zahŕňali celkovo 759 ľudí s depresiou; liečba sa uskutočňovala v skupinách približne rovnakej veľkosti duloxetínom (jedna skupina s 80 mg/deň, druhá so 120 mg/deň), paroxetínom (20 mg/deň) alebo placebom. Po 8 týždňoch pokračovali v liečbe ďalších 6 mesiacov iba tí, ktorí jednoznačne odpovedali na liečbu. Výsledky jednej z týchto štúdií (s 392 účastníkmi) ukazujú, aký neistý je dôkaz antidepresívnej účinnosti: Po počiatočnej fáze 8 týždňov sa hodnota Hamiltonovho bodu neznížila významne viac v žiadnej skupine liečenej „aktívne“ ako v skupine s placebom. Iba vtedy, keď boli počty interpolované počas celých 8 týždňov (opakované merania so zmiešanými účinkami), dosiahli dve skupiny s duloxetínom výrazne lepší výsledok. Do pokračovacej fázy boli prijaté asi tri štvrtiny účastníkov zo všetkých skupín. V nasledujúcich 6 mesiacoch neboli medzi skupinami žiadne významné rozdiely, pokiaľ ide o relapsy; Aj v skupine s placebom sa terapeutická úspešnosť akútnej fázy udržala na 84%. (4)

Ostatné publikované štúdie však potvrdzujú pravidlo, že sa zdá, že novšia látka (duloxetín) účinkuje vždy lepšie ako tá staršia (napr. Paroxetín). Najdôležitejšie porovnanie s venlafaxínom (Efexor®) sa zjavne ešte neuskutočnilo.

Diabetická neuropatia

Účinok duloxetínu na bolestivú diabetickú neuropatiu sa skúmal v dvoch dvojito zaslepených štúdiách trvajúcich 12 týždňov. V týchto štúdiách bolo liečených celkovo 805 ľudí trpiacich cukrovkou typu 1 alebo 2 s bolesťou v dôsledku periférnej neuropatie. Ľudia s depresiou boli zo štúdií vylúčení. Bolesť sa hodnotila pomocou takzvanej 11-bodovej Likertovej stupnice (0 znamená žiadnu bolesť a 10 znamená najhoršiu bolesť). V porovnaní s placebom mal duloxetín (60 alebo 120 mg/deň) štatisticky významný analgetický účinok. Duloxetín neovplyvňoval diabetický metabolizmus. (5,6)

V dlhšej randomizovanej štúdii bolo 237 ľudí s diabetickou neuropatiou liečených jeden rok duloxetínom (120 mg/deň) alebo „bežnými“ liekmi, ako je venlafaxín, gabapentín (Neurontin® atď.) Alebo amitriptylín (Saroten® atď.). Medzi rôznymi spôsobmi liečby neboli významné rozdiely. (7)

Rôzne stavy bolesti

Ako už bolo spomenuté, duloxetín bol špeciálne testovaný na vlastnosti tlmiace bolesť pri depresii. V najväčších z týchto štúdií, v ktorých sa porovnával duloxetín (60 mg/deň) s placebom u 512 osôb, sa po 9 týždňoch liečby duloxetínom zistilo významné zníženie bolesti (najmä bolesti chrbta a hlavy). Asi polovicu tohto úľavu od bolesti možno pripísať antidepresívnym účinkom duloxetínu. (8)

V prvej štúdii u ľudí s fibromyalgiou nebol medzi pár mužmi, ktorých sa to týka, žiadny rozdiel medzi duloxetínom a placebom. (9) V ďalšej dvojito zaslepenej štúdii bolo 354 žien s fibromyalgiou liečených 60 alebo 120 mg duloxetínu alebo placeba denne počas 12 týždňov. Asi štvrtina žien mala depresie. Významné zníženie bolesti súvisiacej s fibromyalgiou sa dosiahlo u 55% žien s dávkou 60 mg duloxetínu denne, 54% s 120 mg a 33% s placebom. (10)

Stresová inkontinencia

V troch dvojito zaslepených štúdiách s prevažne identickými protokolmi bol testovaný účinok duloxetínu (40 mg dvakrát denne) proti placebu u 1635 žien so stresovou inkontinenciou počas 12 týždňov. Frekvencia epizód inkontinencie sa pri placebe znížila takmer o tretinu; pri duloxetíne bol však pokles štatisticky významne vyšší (okolo 50%). (11–13) V dvoch z troch štúdií sa tiež zistilo zlepšenie kvality života. Ďalšia štúdia skúmala, či je možné dosiahnuť podobný účinok pri tréningu panvového dna: Samotný duloxetín sa ukázal byť účinnejším ako samotný tréning panvového dna; Najlepší výsledok sa však dosiahol kombináciou oboch opatrení. (14) Americké orgány (FDA) však zamietli schválenie duloxetínu pre túto indikáciu.

Úzkosť

Duloxetín bol skúmaný aj u ľudí so všeobecnou úzkosťou v iných štúdiách, ktoré neboli podrobne publikované. Výrobná spoločnosť zrejme požiadala FDA o schválenie tejto indikácie.

nežiaduce účinky

Duloxetín v zásade spôsobuje rovnaké nežiaduce účinky ako venlafaxín. Pretože však neexistujú štúdie s priamym porovnaním, nemožno urobiť spoľahlivé tvrdenia. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami duloxetínu sú nevoľnosť, sucho v ústach, závraty, nadmerné potenie, únava, poruchy spánku, zápcha, hnačky. U mužov bola tiež hlásená strata chuti do jedla, zvracanie, znížené libido, erektilná dysfunkcia a správanie v moči. Dochádza k miernemu zvýšeniu krvného tlaku; srdcová frekvencia sa tiež môže zvýšiť.

K prerušeniu liečby z dôvodu nepriaznivých účinkov došlo v rôznych štúdiách s rôznou frekvenciou, väčšinou však v rozmedzí 10 až 20%. V prvých týždňoch liečby je nauzea príznakom, ktorý najčastejšie vedie k vysadeniu lieku.

Aj keď k relevantnému zvýšeniu pečeňových enzýmov dochádza iba u asi 1% liečených, hepatotoxické riziko je ťažké vyhodnotiť. Je známy najmenej jeden prípad fulminantného zlyhania pečene s duloxetínom. (15)

Tak ako iné antidepresíva, aj duloxetín môže počas liečby zvyšovať riziko samovraždy. Samovražda (predtým nie zjavne depresívnej) mladej ženy v rámci štúdie duloxetínu spôsobila značný rozruch. Rovnako ako pri iných antidepresívach, aj pri náhlom vysadení duloxetínu často dochádza k abstinenčnému syndrómu, ktorý charakterizujú závraty, nevoľnosť, bolesti hlavy, parestézia, podráždenosť a nočné mory. (16)

Interakcie

Pretože duloxetín je substrátom pre CYP1A2 a CYP2D6, jeho metabolizmus môže byť ovplyvnený mnohými inými liekmi, najmä inými psychotropnými látkami, ale tiež napríklad amiodarónom (Cordarone® atď.) A inými antiarytmikami, celekoxibom (Celebrex®), ciprofloxacínom (Ciproxin® atď.), Estradiol a gestagény, ako aj interferóny sú inhibované. Varuje sa najmä pred súčasným podávaním duloxetínu s ciprofloxacínom a fluvoxamínom (Floxyfral® atď.).

Duloxetín samotný účinkuje ako inhibítor CYP2D6, a preto môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín súčasne podávaných psychotropných liekov alebo flekainidu (Tambocor®) a propafenónu (Rytmonorm®), ako aj niektorých ďalších liekov. Podávanie duloxetínu a IMAO súčasne alebo v rýchlom slede môže spôsobiť život ohrozujúci serotonínový syndróm. Toto riziko však existuje aj vtedy, ak sa s duloxetínom podáva triptán, ako je sumatriptan (Imigran®).

Dávkovanie, administratíva, náklady

Duloxetín (Cymbalta®) je dostupný ako enterické tvrdé kapsuly s obsahom 30 a 60 mg; je vratna. Podľa prehľadu liekov sa na liečbu depresie odporúča denná dávka 60 mg duloxetínu. Dodatočný prínos pre vyššie dávky ešte nebol preukázaný; v individuálnych prípadoch by „jednotliví pacienti mohli mať úžitok z vyššej dávky“. Liek je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich do 18 rokov, u tehotných a dojčiacich žien, u ľudí s ochorením pečene alebo s pokročilou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu pod 30 ml/min). Ako už bolo spomenuté, nemá sa podávať spolu s inhibítormi MAO a silnými inhibítormi CYP1A2. Najmä na začiatku liečby je potrebné vziať do úvahy možnosť zvýšenej suicidality. Je tiež potrebné poznamenať, že duloxetín sa niekedy v zahraničí používa pod rôznymi obchodnými názvami pre iné indikácie; je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu týchto prípravkov s Cymbaltou®. Duloxetín sa nemá náhle vysadiť; dávka sa má znižovať pomaly počas približne 2 týždňov, aby sa znížilo riziko abstinenčných príznakov.

Denná dávka duloxetínu 60 mg stojí medzi 2,35 a 3,50 CHF (v závislosti od veľkosti balenia). Zvyčajná denná dávka venlafaxínu (75 mg, Efexor® ER) stojí medzi 2. až 3.10 CHF. Pretože väčšina inhibítorov spätného vychytávania serotonínu je k dispozícii ako generikum, stojí oveľa menej (napr. Dávka 20 mg citalopramu stojí menej ako 1 frank).

komentovať

Súvaha tohto „viacúčelového nástroja“ je zjavne negatívna. Na jednej strane ešte nebolo dokázané, že duloxetín je účinnejší ako iné lieky vhodné na rôzne indikácie. Na druhej strane látka vyniká mnohými nežiaducimi účinkami a potenciálom interakcie. V súčasnosti tiež nie je jasné, či je hepatotoxické riziko duloxetínu skutočne väčšie, ako sa dá predpokladať na základe klinických štúdií. Aj vzhľadom na vzťah s venlafaxínom, ktorý je známy ako problematický liek, sa použitie duloxetínu nemôže odporučiť.