Génová terapia predlžuje život v spinálnej svalovej atrofii typu 1
Štvrtok 2. novembra 2017
Columbus - Jednorazová intravenózna génová terapia vysokými dávkami zachránila 15 detí so spinálnou svalovou atrofiou typu 1 (Werdnig-Hoffmann) pred smrťou v prvých mesiacoch života. Podľa výsledkov štúdie fázy 1, ktoré sú teraz zverejnené v New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722), sa deti vyvíjali dobre počas prvých 20 mesiacov. Génová terapia by sa mohla stať alternatívou k nedávno schválenej liečbe antisense liekom Nusinersen, pre ktorú boli tiež zverejnené nové výsledky štúdie (NEJM 2017; 377: 1723-1732).
Jedno z 10 000 detí sa narodilo s spinálnou svalovou atrofiou typu 1. Príčinou autozomálne recesívneho ochorenia je zlyhanie oboch alel génu SMN1 na chromozóme 5q13. SMN1 obsahuje informácie o proteíne SMN („prežitie motorických neurónov“), ktorý je nevyhnutný pre prežitie motorických neurónov. Genetická chyba vedie k predčasnému odumretiu motorických neurónov v mieche. To vedie k paralýze a zvýšeniu atrofie svalov ( Pretože sú ovplyvnené aj dýchacie svaly, deti budú čoskoro musieť byť ventilované a predčasná smrť bola doteraz nevyhnutná.
Spinálna svalová atrofia typu 1 je najbežnejšou genetickou príčinou smrti u dojčiat. Očakávaná dĺžka života je ovplyvnená počtom kópií druhého génu, SMN2. SMN2 obsahuje aj informácie o proteíne SMN. Produkcia je obmedzená na 5 až 10 percent normálnych hodnôt kvôli chybe spojenia (ktorá bráni čítaniu exónu 7).
Väčšina detí so spinálnou svalovou atrofiou typu 1 má dve kópie génu SMN2. Ich priemerná dĺžka života, kým sa nevyžaduje mechanické vetranie, je v priemere 10,5 mesiaca. Génová terapia, ktorá sa prvýkrát použila u pacientov v Nationwide Children's Hospital v Columbuse v štáte Ohio, je schopná predĺžiť dĺžku života detí.
Liečba spočíva v intravenóznej infúzii geneticky modifikovaných adeno-asociovaných vírusov typu 9 (AAV9), ktoré sú naplnené intaktnou verziou génu SMN1. Špeciálnou vlastnosťou AAV9 je, že prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru a infikujú tak nervové bunky v mozgu a mieche a dodávajú tam svoju génovú záťaž. Túto vlastnosť objavil neurológ Brian Kaspar, ktorý potom založil chicagskú spoločnosť AveXis, ktorá skúma schopnosť AAV9 pre génovú terapiu neurologických chorôb. Liečba spinálnej svalovej atrofie typu 1 je prvým projektom spoločnosti.
Celoštátna detská nemocnica v rámci štúdie fázy 1 liečila 15 detí so spinálnou svalovou atrofiou typu 1 (a dve kópie SMN2). Prvé tri deti s priemerným vekom 6,3 mesiaca dostali nízku dávku 6,7-10 na silu 13 vektorových genómov (vg) na kilogram telesnej hmotnosti. Ako uvádza Jerry Mendell z celoštátnej detskej nemocnice a spolupracovníci, jedno z detí vo veku 29 mesiacov muselo byť mechanicky vetrané kvôli zvýšenej tvorbe slín (čas dýchania sa dal neskôr skrátiť po ligácii slinného potrubia). Keď bol rukopis predložený v auguste 2017, všetky tri deti boli nažive vo veku 30,7 mesiaca.
12 detí z druhej skupiny dostávalo trikrát vyššiu dávku 2,0 - 10 na výkon 14 µg/kg. Doteraz nemuselo byť ani jedno dieťa v tejto skupine ventilované. Posledný priemerný vek bol 25,7 mesiaca. V historických kontrolách žije iba 8 percent detí vo veku 20 mesiacov bez potreby ventilácie.
Deti tiež dosiahli dôležité vývojové ciele: Z dvanástich detí, ktoré dostali vysokú dávku, môže teraz jedenásť sedieť bez pomoci, deväť sa dokáže samy prevrátiť na bok, jedenásť môže jesť alebo rozprávať a dve deti sa už naučili chodiť, tvrdí Mendell.
Zjavne zatiaľ nevznikli žiadne väčšie bezpečnostné problémy. Hlavnou komplikáciou bolo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov u dvoch pacientov, ktorí sa zotavili po liečbe prednizolónom.
Na základe výsledkov štúdie výrobca vypočíta dobrú šancu na schválenie génovej terapie. Génová terapia by potom mohla byť alternatívou k antisense liečbe Nusinersenom, ktorá bola tento rok schválená aj v Európe.
Génová terapia by mala výhodu v tom, že sa musí podať iba raz, zatiaľ čo liečba Nusinersenom sa opakuje po celý život. Intravenózna infúzia génovej terapie je tiež menej komplikovaná ako intratekálne injekcie Nusinersenu.
V súčasnosti nie je jasné, či génová terapia prinesie rovnako dobré alebo ešte lepšie výsledky. Porovnanie výsledkov štúdie je možné iba v obmedzenej miere. Podľa konečných výsledkov štúdie ENDEAR, ktoré sú teraz k dispozícii, dosiahlo 37 z 51 dojčiat (51 percent) dôležité míľniky motorického vývoja po liečbe Nusinersenom (v porovnaní s 0 z 27 detí v porovnávacej skupine).