GESTAGÉNOVÝ DIENOGEST (VISANNE) V ENDOMETRIÓZE

▼ DIENOGEST (VISANNE) V ENDOMETRIÓZE

Frekvencia endometriózy (a-t 1999; č. 8: 82-4) je nejasná, odhady prevalencie sa pohybujú od 2% do 22%. Typické sú bolesti ako dysmenorea, bolesť pri pohlavnom styku (dyspareunia) alebo bolesť nezávislá od cyklu v panvovej oblasti. Plodnosť sa môže znížiť. Príčinou cyklu je výstelka maternice mimo maternice (mimomaternicová) alebo prerastajúca do steny maternice. Rozsah nálezov často nesúvisí so stupňom príznakov.1.2 Kurz je často chronický.

Lieková terapia - nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), perorálna antikoncepcia, progestíny a agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) - majú zmierniť príznaky. Dôkazy o účinnosti sú však pri všetkých terapiách endometriózy veľmi obmedzené (pozri rámček).

V máji 2010 sa spoločnosť Bayer-Schering zúčastnila

▼ Dienogest (VISANNE), nový prípravok obsahujúci iba gestagén „na liečbu endometriózy“21. deň dospelých žien. Spoločnosť Jenapharm GmbH, ktorá je súčasťou skupiny Bayer Schering Group, to dokonale zladila a v marci 2010 uviedla z obchodu s 5 mg prípravkom noretisterónu (NORETHISTERONE JENAPHARM 5 mg) schváleným pre endometriózu na trh a vypustila ho z Federálneho ústavu pre lieky a lekárske prístroje (BfArM) na indikáciu endometriózy chlórmadinónu (CHLORMADINONE JENAPHARM), posledného staršieho progestínového prípravku, ktorý je na tento účel stále schválený. Starostlivosť o ženy zabezpečuje Dienogest, teda Jenapharm.13 Dienogest, pre ktorý sú skúsenosti s endometriózou z randomizovaných štúdií k dispozícii iba po dobu 24 týždňov, je napriek tomu schválený bez časového obmedzenia a je propagovaný ako „dlhodobá liečba“.21,22 Predtým bol Dienogest k dispozícii iba v kombinácii s estrogénom v perorálnych kontraceptívach alebo v prípravkoch na hormonálnu terapiu, napríklad v prípravkoch VALETTE (a-t 1995; č. 12: 120) alebo LAFAMME.

CHARAKTERISTIKA: Dienogest je derivát nortestosterónu, ktorý má podobne ako chlórmadinón, ale na rozdiel od noretisterónu antiandrogénne účinky23 vlastné. Hovorí sa o ňom, že má silný gestagénny účinok a znižuje produkciu estrogénu, a tým aj jeho trofické účinky na mimomaternicové endometrium.23 Perorálna antikoncepcia sa má vysadiť pred začatím liečby Dienogestom. Pri antikoncepcii by sa mali používať nehormonálne metódy.21. deň

dávkovanie2 mg dienogestu denne v rovnakom čase dňa, nepretržité užívanie, akýkoľvek začiatok počas cyklu
Biologická dostupnosť91%
Metabolizmustakmer úplne, najmä prostredníctvom CYP3A4
Polovičný život9-10 hodín
InterakcieZnížené plazmatické hladiny kvôli induktorom CYP3A4, ako je rifampicín, zvýšené hladiny kvôli inhibítorom CYP3A4, ako je erytromycín21,23

ÚČINNOSŤ: Účinky dienogestu na zmiernenie bolesti sa skúmajú v dvoch randomizovaných štúdiách relevantných pre schválenie. Dvanásťtýždňové placebom kontrolované vyšetrenie24 zahŕňa takmer 200 pacientov s histologicky dokázanou endometriózou. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi sú úľava od panvovej bolesti a použitie ibuprofénu (DOLORMIN, generiká) ako „záchranného“ lieku. Pôvodne silná bolesť (57 mm na vizuálnej analógovej stupnici [VAS, 0-100 mm]) klesá s 27 mg dienogestu denne o 27 mm. Rozdiel oproti placebu je 12 mm (95% interval spoľahlivosti [CI] 6 - 18).23,24

37% žien užívajúcich dienogest a 20% užívajúcich placebo dosiahlo najmenej 50% zníženie bolesti v dolnej časti brucha.23 Užívanie ibuprofénu sa nelíši: klesá z pôvodne 9 na 10 tabliet mesačne s dienogestom o 4,4 tabliet, s placebom o 3,7 tabliet.24

V 24-týždňovej štúdii25 S 252 účastníkmi nie sú 2 mg dienogestu per os horšie ako agonista GnRH leuprorelín acetát (ENANTONE GYN, generiká; 3,75 mg intramuskulárne každé 4 týždne): Hodnota na stupnici VAS je u dienogestu spočiatku 60 mm až 13 mm. sa znížil z 58 mm na 12 mm pod agonistom GnRH.25 Publikácia neposkytuje konkrétne informácie o príznakoch, ako sú dysmenorea a dyspareunia, ktoré boli zaznamenané pomocou dotazníka (sekundárne cieľové ukazovatele). Nenašli sme žiadne randomizované porovnávacie štúdie dienogestu s iným progestínom.

Účinok dienogestu na lézie endometria sa používa v novšej štúdii zameranej na zisťovanie dávky26 vyšetrených s 59 pacientmi. Denne 2 mg alebo 4 mg znižujú hodnoty škály bežne používanej Americkou spoločnosťou pre plodnosť * významne (od začiatku z 10 na 4 alebo z 11 na 4).23,26 Pretože škála nedostatočne koreluje s príznakmi bolesti,27 klinický význam je nejasný.

* Klasifikácia Americkej spoločnosti pre plodnosť: V závislosti od polohy a hĺbky lézií endometria sa rozlišujú štyri stupne, pričom bodové hodnoty sa pohybujú od štádia I s maximom 4 body do štádia II s maximom 9 bodov do maxima 114 (stupeň IV, ťažké).27

Pokiaľ bola diagnóza potvrdená laparoskopicky Agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) ako napríklad leuprorelín-acetát (ENANTONE-GYN), ktorý sa predtým považoval za zlatý štandard. Dôkazy o týchto látkach, ktoré boli testované vo veľkom množstve štúdií rôznej kvality, sa posudzujú nekonzistentne.6.15.16 Celkovo sú rôzne hormonálne terapie klasifikované ako rovnako účinné podľa medzinárodných smerníc pre potvrdenú endometriózu.4 Empiricky by sa podľa nášho názoru agonisty GnRH nemali používať kvôli ich vedľajším účinkom. Trvanie ich použitia pri endometrióze bez ďalšieho užívania hormónov je obmedzené na šesť mesiacov z dôvodu straty kostnej denzity.15 Prínos liekovej terapie z hľadiska zlepšenia plodnosti nebol preukázaný.17

Laparoskopia: Súčasne s potvrdením diagnózy laparoskopiou možno eliminovať ektopické lézie. V nemeckej smernici sa chirurgické odstránenie stáda na kontrolu symptómov označuje ako „zlatý štandard“.2 Metaanalýza troch štúdií s celkovým počtom 171 žien určila prínos. Vzhľadom na malý počet by to však mali potvrdiť ďalšie štúdie.18 Pri následných pozorovaniach je miera reoperácie tiež až 50%.19 Nárast plodnosti nie je dostatočne dokázaný na základe dvoch protichodných štúdií.4.20

RUŠENIE: Analýzy bezpečnosti pre schválenie dienogestu sú založené na údajoch niečoho viac ako 300 žien. Rovnako ako u iných gestagénov, sú časté bolesti hlavy (9%), nevoľnosť (7%), akné (5%), depresívna nálada (5%), nepríjemné pocity na hrudníku (5%), prírastok hmotnosti a strata libida. Časté sú tiež alopécia a cysty na vaječníkoch. Pri začatí liečby Dienogestom je potrebné počítať s predĺženou (38%) a nepravidelnou (35%) menštruáciou. V priebehu času sa výskyt amenorey zvyšuje z 2% na 28%.23

Z 15 hlásení závažných nežiaducich účinkov dienogestu sa tri týkajú depresie a dva cysty na vaječníkoch. O ostatných správach nie sú informácie.23 Dlhodobé údaje o hustote kostí s dienogestom, ktorý mierne znižuje hladinu estrogénu, sú zatiaľ obmedzené: V 52-týždňovej observačnej štúdii5px so 135 ženami sa znížil o 1,7%.

Údaje o riziku tromboembolizmu u prípravkov obsahujúcich iba gestagén sú obmedzené: V systematickom prehľade, ktorý zahŕňa štyri malé štúdie kontroly prípadov, sa stanoví numericky zvýšené riziko (pomer šancí 1,45; 95% CI 0,92 - 2,26).29 Dienogest tam nebol zaznamenaný. Taktiež nie sú k dispozícii dostatočné údaje o kombinovaných perorálnych kontraceptívach obsahujúcich dienogest (a-t 2009; 40: 62-3).

NÁKLADY: Štvortýždňová terapia dienogestom (VISANNE, 2 mg/deň) je viac ako dvaapolkrát drahšia ako v súčasnosti dostupný gestagén chlórmadinón (CHLORMADINONE JENAPHARM; 19 € v dávke 4 mg/deň) pri cene 54 € a viac ako sedemkrát drahšia ako dávka etinylestradiol-levonorgestrel. -obsahujúca tabletka ako ILLINA (0,02 mg + 0,1 mg, 7 €). Leuprorelín-acetát (ENANTONE-GYN; 168 EUR v dávke 3,75 mg/4 týždne) je viac ako trikrát drahší ako v prípade dienogestu.

CHLORMADINONE JENAPHARM

∎ Od mája 2010 je to progestín

▼ Dienogest (VISANNE) na liečbu endometriózy u dospelých žien.

∎ V krátkodobých štúdiách trvajúcich niekoľko mesiacov progestín zmierňuje bolesť v panvovej oblasti lepšie ako placebo a podobne ako agonista GnRH leuprorelín acetát (ENANTONE-GYN).

∎ Lézie endometria by sa mali znižovať podľa riedkych údajov. Klinický význam je nejasný.

∎ Očakávajú sa bežné interferenčné účinky progestínov, vrátane častej depresie. Nie sú k dispozícii dostatočné dlhodobé údaje o riziku tromboembólie, hustote kostí a riziku zlomenín. Na schválenie boli vyhodnotené bezpečnostné údaje iba od asi 300 používateľov.

∎ Empiricky sú na zmiernenie príznakov endometriózy primárne dostupné nesteroidné protizápalové lieky a off-label kombinované perorálne kontraceptíva. Progestíny považujeme za druhú voľbu.

∎ Ukončením výroby alebo odstránením indikácie pre chlórmadinón (CHLORMADINONE JENAPHARM), ktorý bol naposledy schválený pre endometriózu, bude k dispozícii iba drahý dienogest ako gestagén na liečbu endometriózy.

Táto publikácia je chránená autorskými právami. Duplikácia, ukladanie a spracovanie v elektronických systémoch je povolené iba so súhlasom arznei-telegram ®.