Hexachlórcyklohexán, β-hexachlórcyklohexán Hodnotová dokumentácia MAK v nemeckom jazyku, 1983 - major

α-hexachlórcyklohexán, β-hexachlórcyklohexán [MAK Value Documentation in German language, 1983] †

Abstrakt

Publikované v sérii Nebezpečné látky, 9. Dodávka, vydanie z roku 1983

Článok obsahuje nasledujúce kapitoly:

  • Všeobecný spôsob pôsobenia
  • Absorpcia, distribúcia, eliminácia
  • metabolizmus
  • Mutagenita a teratogenita
  • Skúsenosti s ľuďmi
  • Pokusy na zvieratách
  • Odôvodnenie hodnoty MAK

Dátum poslednej opravy:

Plat v technickej HCH:

1 mg/m 3 = 0,084 ml/m 3 (ppm)

1 ml/m 3 (ppm) = 11,9 mg/m 3

1 Toxické účinky a spôsob účinku

α - Hexachlórcyklohexán (α - HCH) má akútny účinok ako slabý stimulant na centrálny nervový systém (CNS) [1]. Akútna intoxikácia vedie k pretrvávajúcemu, generalizovanému veľkému chveniu u potkanov [2]. β - HCH znižuje aktivitu CNS [3]. Po β - HCH vykazovali potkany poruchy motorickej koordinácie (ataxia) a straty hrubej svalovej sily (adynamia). Pri vysokých dávkach nie sú zvieratá otrávené α- alebo β - HCH schopné niekoľko dní jesť a piť vodu. Hlad a smäd, ako aj negatívna minerálna rovnováha prispievajú k smrteľným následkom otravy [2] .

β - HCH antagonizuje elektrogénne kŕče [4]. Vo vzťahu ku spazmodickému potenciálu stimulantov CNS majú α‐ a β - HCH antagonistický účinok [5-7]. Tieto HCH izoméry interferujú priamo prostredníctvom mozgových mechanizmov [8, 9]. Okrem toho urýchľujú metabolickú inaktiváciu konvulzív indukovaním enzýmových systémov pečene, ktoré rozkladajú cudzie látky [10, 11]. Kŕmenie α- a β - HCH počas 30 dní neviedlo u potkanov k zmenám v EEG. U zvierat liečených β - HCH sa však spomalila rýchlosť vedenia chvostových nervov motora [12] .

α‐ a β - HCH spôsobujú zväčšenie pečene. Pri jednej aplikácii má α-izomér silnejší účinok [13], pri chronickej aplikácii β-izomér [14]. K zväčšeniu pečene dochádza jednak zväčšovaním buniek, jednak bunkovou proliferáciou, pričom k hypertrofii pečeňových buniek dochádza najmä v centrilobulárnej oblasti, hyperplázia je prednostne v periportálnej a midzonálnej oblasti. V pečeni zvyšuje α - HCH syntézu DNA, obsah DNA a mitotickú rýchlosť. Okrem zvýšenia počtu buniek sa zvyšuje aj podiel viacjadrových buniek [15, 16]. Po involúcii zväčšenej pečene pretrváva zvýšený obsah DNA, zvýšený podiel viacjadrových buniek a zvýšený počet buniek [17]. .

Po α - HCH je aktivita RNA polymerázy zvýšená in vitro [18]. HCH vedie k zvýšeniu hladkého endoplazmatického retikula [19] a zvýšeniu aktivity zmiešaných funkčných monooxygenáz (induktor fenobarbitalného typu) a aldehyd oxidázy [20]. Dekarboxyláciu dihydroxyfenylalanínu urýchľuje α - HCH [21]. α‐ a β - HCH stimulujú demetyláciu aminopyrínu [13], oxidáciu bočného reťazca hexobarbitalu, hydrolýzu paraoxónu, N - dealkyláciu niketamidu a O - dealkyláciu fenacetínu. Trvanie hexobarbitálnej anestézie sa skracuje [22] .

Ak dôjde k prekročeniu kritickej prahovej dávky počas predbežnej úpravy (s α - HCH: 200 mg/kg), dôjde k zníženiu aktivity enzýmov, ktoré štiepia cudzie látky in vitro. Zdá sa, že tento pokles je spôsobený kompetitívnou inhibíciou enzýmu induktorom zostávajúcim v mikrozómovom prípravku [23] .

V γ - GT - pozitívnych pečeňových oblastiach potkana, ktoré boli vyrobené jednorazovým alebo opakovaným podaním dietylnitrozamínu, viedla jedna dávka α - HCH k väčšej syntéze DNA ako v γ - GT - negatívnych pečeňových oblastiach [24, 25]. Potkany, ktoré boli liečené raz dietylnitrozamínom a potom opakovane α - HCH, vykazovali kratšie doby prežitia a vyvinuli sa u nich väčšie nádory pečene ako u potkanov, ktoré dostávali iba dietylnitrozamín [26] .

2 absorpcia, distribúcia, eliminácia

Izoméry HCH môžu vstúpiť do organizmu cez všetky vonkajšie a vnútorné povrchy. Použitie nosiča obsahujúceho lipidy zlepšuje absorpciu. Potkany absorbujú 80 - 95% jednorazovej perorálnej dávky β - HCH [27, 28]. α‐ a β - HCH sa nachádzajú hlavne v tukovom tkanive a v orgánoch bohatých na lipidy [29–31] .

α - HCH sa hromadí v CNS a tam obzvlášť silne v bielej hmote [7, 32, 33]. Na druhej strane β-izomér môže iba zle preniknúť cez hematoencefalickú bariéru, takže koncentrácia v CNS je iba dvakrát vyššia ako v krvi [7]. Dôvody môžu byť viditeľné v nižšej rozpustnosti v organických rozpúšťadlách v porovnaní s a - HCH a silnej tendencii k väzbe na proteíny [34, 35]. Chronické kŕmenie α‐ a β - HCH vedie k silnej akumulácii. U potkanov sa maximálna koncentrácia α - HCH v tukovom tkanive dosiahne po 4–6 týždňoch, maximálna koncentrácia β-HCH ani po 12 týždňoch kŕmenia, ak strava zvierat obsahovala 100 ppm jedného z týchto izomérov [29]. U mini ošípaných sa hladiny β - HCH v krvi a tukovom tkanive kontinuálne zvyšovali až do 32. týždňa po chronickom podaní 50 ppm β - HCH v krmive [36]. .

Po jednej intraperitoneálnej injekcii 36C-značeného a-HCH potkany vylúčili asi 20% rádioaktivity močom a 20% stolicou do 20 dní [30]. 65% rádioaktivity intraperitoneálnej dávky 14 C-α-HCH sa vylúčilo močom a 16% stolicou do 4 týždňov [10, 37]. Po jednorazovej perorálnej dávke sa maximálna koncentrácia α‐ a β - HCH v mozgu dosiahne asi po 24 hodinách. Potom hladina α-HCH klesá s polčasom 6 dní, hladinou β-HCH s polčasom 20 dní [7] .

U samcov potkanov sa a-HCH vylučuje rýchlejšie z depotného tuku ako z mozgu. V tukovom tkanive koncentrácia α - HCH klesala s polčasom 6,9 dňa u žien a 1,6 dňa u mužov [33]. 500 µg β - HCH p.o. nie je myšou úplne vylúčená do 40 dní [38]. Po 12 týždňoch kŕmenia izomérmi HCH potkany vylúčili a-HCH z tukového tkaniva do 3 týždňov, zatiaľ čo β-HCH bol detekovateľný aj po 14 týždňoch [29]. .

Keď dostali krysy stravu obsahujúcu 1,5 ppm 14 C-p-HCH počas 7 dní, eliminovali počas tejto doby 30% rádioaktivity stolicou a 12,5% močom. Do 4 týždňov po ukončení príjmu β - HCH zvieratá vylúčili 47,4% rádioaktivity akumulovanej v tele (⅓ močom a ⅔ stolicou). Kinetika eliminácie zodpovedala dvojkompartmentovému modelu a polčas bol 10 týždňov. Perorálne podanie parafínu urýchlilo elimináciu [39]. Vylučovanie mliekom významne prispieva k eliminácii β - HCH u cicavcov [40-42] .

3 metabolizmus

Po intravenóznom podaní sa 15% 14 C-α-HCH vylučuje v nezmenenej forme stolicou [27]. Konjugované metabolické produkty prevažujú v moči. Voľný a konjugovaný 2,4,6-trichlórfenol je hlavným metabolitom. Existujú tiež 2,4,6-trichlórfenol, 2,3,4,5-tetrachlórfenol a chlórtiofenoly [10]. Mikrozomálna konverzia α - HCH na 2,4,6 - trichlórfenol vyžaduje O2 a NADPH. CO inhibuje reakciu. U samcov potkanov má mikrozomálna monooxygenáza v pečeni zodpovedná za hydroxyláciu α - HCH vyššiu aktivitu až 4-násobne ako u samíc potkanov [43]. In vitro sa tvoria pentachlórcyklohexén, pentachlórcyklohexanol a 2,4,5-trichlórfenol [44]. Monodehydrochlorácia na pentachlórcyklohexén je katalyzovaná glutatión S - transferázami z cytosolu, mitochondrií a mikrozómov. V prítomnosti glutatiónu tvoria tieto enzýmy polohové izoméry 5‐ (dichlórfenyl) glutatiónu [11]. Tvorba glutatiónových konjugátov vedie k zníženiu hladiny glutatiónu u potkanov in vivo [45] .

Nasledujúca schéma zobrazuje hlavné produkty vylučovania a/alebo ich prekurzory [podľa 10, 11, 43, 44, 46, 47]:

β-hexachlórcyklohexán

Po intravenóznom podaní β-HCH myši vylučovali 2,4,6-trichlórfenol, 2,4,5-trichlórfenol a 2,4-dichlórfenol do moču [48]. Po kŕmení potkanov 14C-p-HCH sa z moču izoloval 2,4,6-trichlórfenol, trichlórmetoxybenzén, chlórfenoly a tetrachlórcyklohexén. 2,4,6-trichlórfenol bol tiež hlavným metabolitom vo výkaloch [49] .

4 Mutagenita a teratogenita

α‐ a β - HCH nezvyšujú počet revertantov v Amesovom teste so Salmonella typhimurium TA 98 a TA 100 [50]. a - HCH a technické HCH nevykazovali žiadny mutagénny potenciál s kmeňmi TA 1535, TA 1536, TA 1537 a TA 1538 [51, 52]. U Bacillus subtilis tiež α‐ a β - HCH neboli mutagénne [53]. Technický HCH priniesol negatívne výsledky v teste rec s Bacillus subtilis a v teste na doštičke s E. coli (WP2) [52]. U Saccharomyces cerevisiae α - HCH nevykazovala mutagenitu s metabolickou aktiváciou alebo bez nej [54] .

Plodnosť samíc myší nepretržite kŕmených jedlom obsahujúcim 50 ppm p-HCH po dobu jedného mesiaca pred párením s neošetrenými mužmi a počas celého obdobia gravidity nebola ovplyvnená. Ovplyvnený nebol ani prenatálny vývoj potomkov týchto zvierat. Ďalšie dávky 50 a 100 mg/kg β-HCH v 6. a 7. deň tehotenstva viedli k miernemu oneskoreniu vývoja plodu a niektoré embryá zomreli intrauterinne [55] .

5 ľudských skúseností

V rámci vlastného experimentu bolo tolerovaných 750 mg technického HCH v olejovom roztoku bez príznakov [49] .

Po nesprávnom použití techn. HCH v bytoch bol otrávený u 79 osôb, z ktorých 5 bolo pozorne sledovaných. Technický roztok HCH sa použil ako prášok alebo neriedený roztok neznámej koncentrácie na podlahách a stenách obytných priestorov, na listoch a odevoch a dokonca aj na telách dotknutých osôb. Je potrebné predpokladať, že sa absorbovali extrémne vysoké dávky. Popísané príznaky boli: únava, bolesti hlavy, závraty a bolesti a slabosť svalov. Neskôr sa vyvinula črevná kolika, hnačky a stomatitída. Zahynulo 6 ľudí. U tých, čo prežili, boli pozorované mozgové a cerebelárne zmeny. V jednom prípade viedla neuritída zrakového nervu k slepote. Účinky, ktoré sa vyskytli, nemožno priradiť jednotlivým izomérom obsiahnutým v technickom HCH [57] .

V moči osôb zamestnaných pri výrobe HCH, α‐, γ - HCH, stopy β‐ a δ - HCH, hexachlórbenzén, γ‐ a δ - pentachlórcyklohexán, pentachlórbenzén, pentachlórfenol, 2,3,4,5‐ a 2, 3,4,6 - tetrachlórfenol, 1,2,3,4 - tetrachlórbenzén, 2,4,6- a 2,4,5- a/alebo 2,3,6- a/alebo 2,3,5- Boli identifikované trichlórfenol a konjugáty s kyselinou glukurónovou [58–60] .

Keď sa pri ochrane rastlín postriekal technický HCH, sérová koncentrácia α - HCH u zamestnancov vzrástla z 0,01 ppm na 0,078 ppm do 16 týždňov, ak nedošlo k predchádzajúcej expozícii na pracovisku, a z 0,016 ppm na 0,071 ppm, ak nedošlo k expozícii na pracovisku. Počas tohto obdobia sa sérové ​​koncentrácie β - HCH zvýšili z 0,058 ppm na 0,250 ppm u nepredexponovaných subjektov a z 0,198 ppm na 0,303 ppm u exponovaných subjektov. Nie sú uvedené žiadne informácie o koncentráciách vdychovaného vzduchu, ktoré viedli k týmto sérovým hladinám [61] .

10–15 rokov po poslednom pracovnom kontakte s technickým HCH malo sérum 38 ľudí v USA koncentrácie β-HCH 20–348 µg/l. Lekárske vyšetrenia nepreukázali žiadny dôkaz poškodenia kostnej drene alebo zmien v sérom cholesterole a sérovom bilirubíne. Mierne, ale v normálnom rozmedzí, boli odchýlky v hladinách glukózy a kyseliny močovej v závislosti od koncentrácie β - HCH v sére interpretované ako príznaky minimálneho poškodenia funkcie pečene [62]. .