Hyperkalcémia postihuje až 30% pacientov s diagnostikovanou rakovinou
Hyperkalcémia je častá u pacientov s diagnostikovanou rakovinou, ktorá postihuje 10 až 30% z nich. Prevažná väčšina hospitalizácií pre hyperkalcémiu má v pozadí rakovinu, ktorá sa najčastejšie spája s rakovinou prsníka, pľúc alebo mnohopočetným myelómom.
Nie zriedka je hyperkalcémia spojená s inými novotvarmi, ako je rakovina obličiek, genitálií alebo ORL. Hyperkalcémia spojená s rakovinou je, bohužiaľ, negatívnym prognostickým faktorom a je veľmi častým dôkazom rozšíreného ochorenia. Asi 80% pacientov sa stratí v prvom roku evolúcie s mediánom prežitia 3 - 4 mesiace. Nie je celkom jasné, či je negatívna prognóza sekundárna pri hyperkalcémii spojenej s pokročilou rakovinou alebo iba markerom samotnej rakoviny, pretože tiež nie je jasné, či asymptomatická hyperkalcémia „predpovedá“ ďalší vývoj rakoviny.
Etiológia a patobiológia hyperkalcémie spojenej s rakovinou
Existuje niekoľko mechanizmov inkriminovaných pri výskyte hyperkalcémie.
Hlavný mechanizmus zodpovedný za viac ako 80% hyperkalcémií spojených s rakovinou je sprostredkovaný syntézou proteínu súvisiaceho s paratyroidným hormónom (PTHrP). Tento proteín je príležitostne syntetizovaný rôznymi neoplastickými bunkami (prsník, rakovina pľúc atď.). PTHrP účinkuje na osteoblasty, zvyšuje syntézu RANKL (zložkového proteínu z rodiny faktorov nekrotizujúcich nádory), ktorý následne indukuje aktiváciu osteoklastov zvýšením kostnej resorpcie a následným zvýšením hladín vápnika v sére. Zvýšená renálna reabsorpcia vápnika je druhým mechanizmom, ktorým PTHrP vedie k hyperkalcémii. Dlaždicové rakoviny, rakoviny močových ciest, rakovina prsníka, non-Hodgkinove lymfómy, rakovina vaječníkov sú rakoviny, pri ktorých je hyperkalcémia sekundárnou syntézou PTHrP.
Druhým mechanizmom zodpovedným za viac ako 20% hyperkalcémie spojenej s rakovinou je kostná osteolýza s nadmerným uvoľňovaním vápnika z cirkulujúcich kostí. Rakovina prsníka alebo mnohopočetný myelóm sú klasickými príkladmi osteolytickej hyperkalcémie. Je zaujímavé, že bunky prsného nádoru môžu produkovať lokálny PTHrP na úrovni kostí bez zvýšenia jeho sérových hladín.
Tretí mechanizmus sa týka ektopickej aktivity 1-alfa-hydroxylázy a syntézy 1,25 dihydroxycholekalciferolu, ktorý sa bežne nachádza v lymfómoch, ako aj v nádoroch vaječníkov so zárodočnými bunkami.
Štvrtý mechanizmus spočíva v ektopickej syntéze PTH (paratyroidný hormón) alebo v jeho syntéze pomocou paratyroidného karcinómu. Týmto mechanizmom môžu sprostredkovať hyperkalcémiu malobunkové pľúcne bunky a tiež adenokarcinómy.
Klinický obraz hyperkalcémie
Prejavy hyperkalcémie sú polymorfné a nasledujú po poškodení neuroendokrinného, gastrointestinálneho a renálneho systému. Hyperkalcémia sekundárna po rakovine je na podstatne vyšších úrovniach ako neonkologické príčiny a nastáva v krátkych časových obdobiach.
Medzi neurokognitívne príznaky patria poruchy správania, ako je úzkosť, porucha nálady a zníženie kognitívnych funkcií a v závažných prípadoch poruchy vedomia, ktoré môžu viesť ku kóme. Okrem toho môžu mať pacienti s rakovinou a hyperkalcémiou takzvaný syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), ktorý sa prejavuje chronickými bolesťami hlavy a záchvatmi.
Renálnymi prejavmi sú zvyčajne polyúria (zväčšený objem moču), renálna vazokonstrikcia, tubulárna renálna acidóza a v niektorých prípadoch tubulárna dysfunkcia a chronické zlyhanie obličiek.
Prejavy hyperkalcémie sa pohybujú od anorexie, zápchy až po nevoľnosť a zvracanie v závislosti od stupňa hyperkalcémie. Medzi ďalšie možné prejavy patrí pankreatitída alebo peptický vred. Lekár musí vždy pamätať na možnosť akútnych komplikácií, ako je peptický vred, v podmienkach hyperkalcémie.
Kardiovaskulárne prejavy hyperkalcémie je možné identifikovať na dráhe EKG vo forme zníženého QT intervalu alebo mimikry elevácie ST segmentu podobnej infarktu myokardu. V závažných prípadoch sa vyskytujú komorové arytmie.
Vždy identifikácia hyperkalcémie pri bežných testoch by mala viesť k podrobnej anamnéze a kompletnému vyšetreniu, ktoré často vedie k identifikácii rakoviny.
Diagnóza hyperkalcémie spojenej s rakovinou
Je to jednoduché a je založené na stanovení sérovej hladiny celkového vápniku aj iónového vápnika. Laboratóriá zriedka merajú iba hladinu sérového vápnika, fyziologicky neaktívneho, bez stanovenia ionizovanej frakcie.
Pri hodnotení hladiny cirkulujúceho vápnika je potrebné brať do úvahy niekoľko faktorov, z ktorých je nevyhnutná hladina cirkulujúcich proteínov. Pretože cirkulujúce proteíny sú hlavným nosičom vápnika v sére, v patologických situáciách, ako sú onkologickí pacienti s casektikou, alebo v patologických situáciách prehnanej straty proteínov, buď močových (napr. Nefrotický syndróm), alebo tráviacich (rôzne exsudatívne enteropatie), sérové hladiny vápnika sú nízke v dôsledku znížených hladín sérového albumínu, zatiaľ čo iónový vápnik môže byť zvýšený. Tiež v prípade dehydratovaných pacientov je zvýšená hladina cirkulujúcich proteínov a implicitne je zvýšená hladina sérového vápnika.
V súčasnosti existuje hierarchia hyperkalcémie v závislosti od hladiny vápnika v sére, berúc do úvahy mierne hodnoty hyperkalcémie pod 12 mg/dl, strednú hyperkalcémiu, hodnoty medzi 12 a 14 mg/dl a ťažkú hyperkalcémiu pri hodnotách vápnika v sére vyššie 14mg/dl.
Po identifikácii hyperkalcémie je potrebné určiť, či je závislá na parathormone alebo na ňom nie je závislá. Medzi najčastejšie stavy závislé od prištítnych teliesok patrí primárna hyperparatyreóza, ako aj neoplazmy syntetizujúce PTH (rakovina prištítnych teliesok a extraparatyroidné rakoviny). Zvyšok subjektov patrí do skupiny nezávislých PTH novotvarov. Vo výsledku musí byť hladina celkového vápnika v sére ako aj iónového vápnika sprevádzaná stanovením hladiny PTH (parathormón) v sére, ako aj PTHrP, jeho pridruženého proteínu.
Pacienti s rakovinou majú vyššiu prevalenciu primárnej hyperparatyreózy, čo je v niektorých prípadoch jediný dôvod hyperkalcémie. V situáciách, keď je novotvar jedinou príčinou hyperkalcémie, je hladina PTH normálna alebo subnormálna.
Pokiaľ ide o sérovú hladinu proteínu spojeného s PTH, je zvýšená v podmienkach hyperkalcémie sekundárnej k novotvarom. Okrem toho podľa štúdií môžu sérové hladiny PTHrP predpovedať odpoveď na liečbu bisfosfonátmi, ako aj prognózu. Nízka hladina PTH by mala viesť k dávkovaniu 1,25-dihydroxyvitamínu D. Jeho nízka hladina sa nachádza v lymfómoch. Naopak, v podmienkach nízkych hodnôt PTH, PTHrP alebo derivátu vitamínu D je hyperkalcémia spôsobená výlučne osteolytickými metastázami. Na hyperkalcémii spojenej s rakovinou je takmer vždy niekoľko mechanizmov.
Liečba hyperkalcémie
Liečba je v podstate určená závažnosťou hyperkalcémie, ako aj symptomatológiou. Nie zriedka je hyperkalcémia spojená s rakovinou onkologickým stavom.
Terapeutické možnosti zahŕňajú intenzívnu intravenóznu hydratáciu, podávanie kalcitonínu, bisfosfonátov alebo denosumabu, dusičnanu gália, prednizónu a dialýzy. Liečba hyperkalcémie spojenej s rakovinou vo vysoko symptomatických podmienkach začína intenzívnou intravenóznou hydratáciou za podmienok normálnej srdcovej a/alebo obličkovej funkcie. Bisfosfonáty sa zvyčajne podávajú v kombinácii s kalcitonínom, akonáhle nastane hypokalcemický účinok za 2 - 4 dni. Prednison sa používa pomerne zriedka, najmä v podmienkach zvýšenej hladiny séra 1,25 dihydrocholekalciferolu. Refraktérna hyperkalcémia je dôvodom na liečbu Denosumabom a v prípade zlyhania obličiek sekundárne po hyperkalcémii hemodialýza.