Kyselina acetylsalicylová Dnešná hodnota v antitrombotickej liečbe

Zeymer, Uwe

Prehľad súčasných štúdií klasického inhibítora agregácie krvných doštičiek kyseliny acetylsalicylovej (ASA) v primárnej a sekundárnej kardiovaskulárnej prevencii.

Protidoštičková liečba je dôležitou súčasťou primárnej a sekundárnej profylaxie u pacientov s artériosklerotickými ochoreniami, ako sú koronárne artérie (CHD), periférne arteriálne okluzívne ochorenia (PAOD) a cerebrovaskulárne ochorenia. Súčasné pokyny preto odporúčajú celoživotnú liečbu kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u pacientov s artériosklerotickými ochoreniami (1, 2, 3). Nedávno bola spochybnená vedúca úloha ASA v sekundárnej prevencii ICHS, ale hlavne na základe teoretických úvah a nie nevyhnutne na základe nových výsledkov štúdie (4, 5).

Opakovaným argumentom proti ASA je zvýšené riziko krvácania, najmä gastrointestinálneho krvácania, ktoré je nižšie pri iných inhibítoroch krvných doštičiek.

Účinok kyseliny acetylsalicylovej je založený na ireverzibilnej inhibícii prostaglandín H2 syntázy, presnejšie cyklooxygenáz COX-1 a COX-2. Tieto enzýmy katalyzujú tvorbu prostaglandínov zvyšujúcich zápal a tromboxánu A2, ktorý má okrem iného účinok aktivujúci trombocyty.

V roku 1899 spoločnosť Bayer vyvinula ASA a uviedla na trh ako liek proti bolesti. Inzerát spoločnosti z roku 1953 znel: „Aspirín zmierňuje bolesť bez poškodenia srdca“.

V tom čase ešte nebol známy účinok ASA na zlepšenie prognózy u pacientov s ochorením koronárnych artérií. Toto bolo skúmané až neskôr a štúdia ISIS-2 preukázala účinok ASA porovnateľný s fibrinolýzou u pacientov s akútnym infarktom myokardu (6).

Odvtedy sa uskutočnilo veľké množstvo randomizovaných štúdií skúmajúcich použitie ASA u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami a chronickými ICHS, ktoré obsahovali odporúčania usmernení (1, 2, 3).

V roku 2018 boli zverejnené ďalšie veľké klinické štúdie - najmä o použití ASA v primárnej profylaxii. Tento článok preto sumarizuje súčasný stav ASA v primárnej a sekundárnej prevencii.

ASA pre primárnu prevenciu

V metaanalýze štúdií o použití ASA v primárnej prevencii z roku 2016 sa miera infarktu znížila o 20%, miera krvácania sa zvýšila o 27% a celková úmrtnosť sa znížila o 6% (7).

Súčasné preventívne pokyny ESC neodporúčajú protidoštičkovú liečbu u pacientov bez známok kardiovaskulárneho ochorenia kvôli zvýšenému riziku krvácania (8).

Tri veľké štúdie skúmali použitie ASA na primárnu profylaxiu u pacientov so zvýšeným rizikom a boli zverejnené v roku 2018. Vyšetrovali pacientov so stredne zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom (ARRIVE) (9), s diabetom (ASCEND) (10) a starších pacientov (ASPREE) (11). Výsledky pre príslušný primárny cieľový ukazovateľ a sekundárne cieľové ukazovatele týchto 3 štúdií sú uvedené na obrázkoch 1–3 .

Aj keď u starších pacientov bez ICHS nebol pozorovaný žiadny prínos z ASA, je možné to preukázať u pacientov do 65 rokov s cukrovkou alebo so zvýšeným rizikom ICHS.

Nedávno publikovaná metaanalýza (12) o primárnej prevencii ASA (13 štúdií, okolo 165 000 pacientov) ukazuje zníženie výskytu ischemických príhod pri užívaní aspirínu (tabuľka 1). Analýzy podskupín preukázali väčší prínos pre pacientov s cukrovkou a 10-ročné riziko kardiovaskulárnych príhod> 10%. Prínos ASA sa zdá byť výraznejší u pacientov bez liečby statínmi (13).

O použití ASA v primárnej prevencii by sa malo rozhodnúť v diskusii s konkrétnym pacientom na základe osobného rizika artériosklerózy a krvácania. Políčko zobrazuje kritériá pre výber pacientov, ktorí sú spôsobilí na primárnu prevenciu pomocou ASA.

ASS pre sekundárnu prevenciu

Údaje sú však podporené výsledkami štúdie PEGASUS (22), ktoré preukázali výhodu duálnej terapie tikagrelorom a ASA oproti monoterapii ASA po dobu 12 mesiacov po infarkte.

Prvou štúdiou skúmajúcou prerušenie liečby ASA po akútnom koronárnom syndróme alebo elektívnej PCI je štúdia GLOBAL LEADERS (23). Táto štúdia s veľmi zložitým dizajnom skúmala duálnu inhibíciu krvných doštičiek tikagrelorom počas 4 týždňov, po ktorej nasledovala monoterapia tikagrelorom ďalších 23 mesiacov oproti štandardnej liečbe ASA a klopidogrelom 12 mesiacov po infarkte myokardu a ASA a klopidogrel 12 mesiacov po elektívnej PCI. Takže po 12 mesiacoch to bolo priame porovnanie ASA a tikagreloru. V tomto štádiu nebol žiadny rozdiel v celkovej úmrtnosti medzi týmito dvoma skupinami.

Prebiehajúca štúdia TWILIGHT (24) skúma 12-mesačnú monoterapiu tikagrelorom v porovnaní s duálnou inhibíciou trombocytov pomocou ASA a tikagrelor po 3-mesačnej duálnej inhibícii trombocytov po implantácii stentu. Táto štúdia nezahŕňa monoterapiu ASA, takže sa neskúma priame porovnanie monoterapie ASA proti tikagreloru.

Perorálna antikoagulácia a inhibícia krvných doštičiek

Pacienti s fibriláciou predsiení a ochorením koronárnych artérií majú skóre CHADS-VASc-2 minimálne 1, a teda indikáciu perorálnej antikoagulácie. Zatiaľ čo pri chronickej ICHS nie je okrem perorálnej antikoagulácie zvyčajne potrebná žiadna protidoštičková liečba, musí sa podať po srdcovom infarkte a/alebo PCI. Po dlhú dobu boli títo pacienti liečení trojitou terapiou perorálnou antikoaguláciou, ASA a klopidogrelom.

Tri štúdie (25–27) však neustále dokazujú, že kombinovaná liečba perorálnou antikoaguláciou a receptorom P2Y12 je rovnako účinná ako trojitá liečba, ale bezpečnejšia. Otázka, či je ASA alebo klopidogrel lepším kombinovaným partnerom pre perorálnu antikoaguláciu u pacientov s fibriláciou predsiení, však ešte nebola skúmaná.

Za predpokladu, že klopidogrel je v prevencii trombózy stentu účinnejší ako ASA, klopidogrel sa zvyčajne odporúča v kombinácii s perorálnou antikoaguláciou po koronárnom zavedení (28).

ASA a nízke dávky orálnej antikoagulácie

Pacienti bez fibrilácie predsiení: plne dávkovaná perorálna antikoagulácia s antagonistom vitamínu K alebo NOAC v kombinácii s inhibíciou trombocytov v podstate viedla k zvýšeniu krvácania a iba k miernemu zlepšeniu prognózy (29).

Naproti tomu liečba inhibíciou nízkych dávok faktora Xa s 2 2 2,5 mg rivaroxabanu v kombinácii s ASA je spojená so znížením kardiovaskulárnej a celkovej úmrtnosti po infarkte myokardu aj pri chronickej ICHS.

Štúdia COMPASS (30) randomizovala viac ako 27 000 pacientov s chronickou ICHS alebo symptomatickou PAD alebo asymptomatickou stenózou karotickej artérie na liečbu ASA, rivaroxabanom 2 μl 5 mg alebo kombináciou ASA a rivaroxabanu 2 2,5 mg. . Primárny cieľový ukazovateľ štúdie pozostával z kombinácie kardiovaskulárnej smrti, srdcového infarktu a mozgovej príhody.

Štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu veľmi významnej výhody kombinovanej liečby v porovnaní s monoterapiou ASA. Výsledky týkajúce sa najdôležitejších primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov v podskupine pacientov s ICHS (31) sú uvedené na obrázku 2. .

Podobne ako v štúdii ATLAS-2 (32) došlo pri kombinovanej liečbe k zníženiu primárneho cieľového ukazovateľa a celkovej úmrtnosti. Podanie vyššej dávky samotného rivaroxabanu bolo spojené s numericky, ale nie štatisticky významným znížením primárneho koncového ukazovateľa v porovnaní s monoterapiou ASA. Do akej miery je tento výsledok spôsobený predčasným ukončením štúdie, zostáva špekulatívne.

Kombinovaná liečba ASA a 2 x 2,5 mg rivaroxabanu bola spojená so zvýšením krvácavých komplikácií, hlavne gastrointestinálneho krvácania. Našťastie nedošlo k zvýšeniu smrteľného alebo intrakraniálneho krvácania.

Zaujímavým aspektom bolo, že nárast krvácania súvisel v podstate s prvým rokom liečby. U pacientov, ktorí tolerovali kombinovanú liečbu dlhšie ako rok, nedošlo v ďalšom priebehu k zvýšeniu krvácania v porovnaní s monoterapiou ASA.

Pre túto takzvanú duálnu terapiu je ASA štandardným inhibítorom krvných doštičiek; pri dlhodobej liečbe prakticky neexistujú žiadne výsledky pri iných látkach (33).

Použitie ASA v primárnej prevencii má zmysel iba u pacientov s vysokým rizikom artériosklerózy a nízkym rizikom krvácania.
Pri súčasnej liečbe statínom je očakávaný pozitívny účinok pravdepodobne malý.
Naproti tomu ASA zostáva štandardom protidoštičkovej liečby v sekundárnej prevencii, a to ako zložka duálnej inhibície krvných doštičiek, tak v kombinácii s nízkou dávkou inhibície faktora Xa s rivaroxabanom.
V monoterapii má použitie klopidogrelu a tiacagreloru zmysel iba v prípade intolerancie ASA alebo zvýšeného rizika gastrointestinálneho krvácania.
Iba v kombinácii plne dávkovanej perorálnej antikoagulácie a inhibície krvných doštičiek u pacientov s implantáciou koronárneho stentu je možné vo väčšine prípadov od ASA upustiť. ▄

Prof. Dr. med. Uwe Zeymer

Srdcové centrum Ludwigshafen a Inštitút pre

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor získal honoráre za konzultácie a prednášky od spoločností Bayer, Astra-Zeneca, BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD a Daiichi Sankyo, poplatky za prednášky od spoločnosti Ferrer, náhrady za kongresové poplatky od spoločností Bayer a Daiichi Sankyo, ako aj finančné prostriedky tretích strán na klinické štúdie od spoločnosti Bayer.