Neurobiologické patomechanizmy spinálnej svalovej atrofie

Spinálna svalová atrofia, skrátene SMA, je najbežnejšou formou porúch ovplyvňujúcich nervové bunky miechy, ktoré aktivujú svaly u detí a mladých dospelých. Naša pracovná skupina vyvinula systémy bunkových kultúr, ktoré ukazujú perspektívy nových terapií.

spinálnej

Výskum ukázal, že 90 až 95 percent prípadov je spôsobených homozygotnou mutáciou v géne SMN1 na ľudskom chromozóme 5. Táto oblasť sa vytvára u ľudí dvakrát. Avšak druhý gén SMN (SMN2) na rovnakom chromozóme nemôže úplne kompenzovať nedostatok SMN1 v dôsledku výmeny nukleotidov v exóne 7. Dôvodom je to, že iba malá časť transkriptov tvorených génom SMN2 kóduje plne funkčný proteín SMN.

Myší model ukazuje účinky choroby

Prvýkrát naša pracovná skupina vyvinula myší model pre SMA a dokázala tak dokázať, že ochorenie primárne neovplyvňuje prežitie motorických neurónov. Ochorenie skôr ovplyvňuje výrastok a predovšetkým funkčné udržiavanie procesov axonálnych nervových buniek a neuromuskulárnych koncových doštičiek, ako aj špecifické synapsie medzi motorickými nervovými bunkami a vláknami kostrového svalstva.

Nové systémy bunkových kultúr

Na základe týchto výsledkov pracovná skupina vyvinula nové systémy bunkových kultúr, pomocou ktorých je možné skúmať tieto axonálne a presynaptické defekty. Zistili sme masívne zmeny v transporte RNA z tela bunky do axonálneho kompartmentu. Obzvlášť transkripty, ktoré kódujú cytoskeletálne proteíny, ako sú izoformy aktínu a komponenty presynaptického aparátu na uvoľnenie vezikúl, sú ovplyvnené a nie sú transportované do axonálneho kompartmentu. To ovplyvňuje schopnosť motorických neurónov vytvárať axonálne vetvy, ako aj uvoľňovanie neurotransmiterov na prenos pohybových impulzov do kostrových svalov. V súčasnej dobe skúmame zmeny v transporte špecifických mRNA zložiek presynaptických aktívnych zón, ako tieto zmeny ovplyvňujú synapsie a ako možno nájsť nové metódy na kompenzáciu týchto defektov tohto ochorenia.

Vybrané publikácie o patomechanizmoch spinálnej svalovej atrofie

Briese, M., Saal-Bauernschubert, L., Changhe, J., Moradi, M., Ghanawi, H., Uhl, M., Appenzeller, S., Ofen, R., Sendtner, M. (2018) hnRNP R a jeho hlavný interaktor, nekódujúca RNA 7SK, koreguluje axonálny transkriptóm motoneurónov. PNAS 115 (12): E2859-E2868. doi: 10,1073/pnas.

Jablonka, S., Sendtner, M. (2017) Vývojová regulácia expresie SMN: patofyziologické implikácie a perspektívy vývoja terapie pri spinálnej svalovej atrofii. Gene Ther 24, 506-513.

Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, génový produkt určujúci spinálnu svalovú atrofiu, moduluje rast axónov a lokalizáciu ß-aktínovej mRNA v rastových kužeľoch motoneurónov. J. Cell Biol 163, 801-812.

Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) Subcelulárne transkriptómové zmeny v modeli spinálnej svalovej atrofie bunkových kultúr poukazujú na rozsiahle defekty axonálneho rastu a presynaptickú diferenciáciu. RNA 20, 1789 - 1802.

Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) Inaktivácia génu motorického neurónu prežitia, kandidátskeho génu pre ľudskú spinálnu svalovú atrofiu, vedie k masívnej bunkovej smrti u skorých myších embryí. PNAS 94, 9920-9925.

Sendtner, M. Vývoj terapie v spinálnej svalovej atrofii. (2010) Nat. Neurosci. 13, 795-799.