Nezávislá hyperkalciémia PTH a nemelanómový karcinóm kože; Časopis Galenus
námietka
1. Posúdenie vzťahu medzi agresiou nádoru a hyperkalcémiou u pacientov s nemelanómovým karcinómom kože;
2. identifikácia klinických, funkčných, biologických zmien spôsobených týmto stavom;
3. Redistribúcia vápnika z extracelulárnych tekutín do intracelulárnych kompartmentov;
4. Opis niekoľkých molekulárnych aspektov vývoja hyperkalcémie.
Materiály a metódy
Táto štúdia bola vykonaná v období od januára 2000 do mája 2009 v Dermatovenerologickom centre v Bukurešti. Z 1 232 vyšetrovaných prípadov bolo 32 pacientov s keratoakantómom, 468 pacientov s bazocelulárnym karcinómom, 412 pacientov s karcinómom dlaždicových buniek a 320 zdravých dobrovoľníkov. Všetci pacienti boli vyšetrení klinickými a paraklinickými vyšetreniami (biochémia, hematológia, imunológia). Po biochemickom potvrdení hyperkalcémie sa pacienti podrobili endokrinným testom, elektrokardiografii a zobrazovacím metódam. Celkový vápnik v sére sa meral z extracelulárnych tekutín (sérum, moč) spektrofotometrickými metódami. Ionizovaný vápnik sa vypočítal na základe celkového vápnika v sére a celkového proteínu. Opravené hladiny celkového sérového vápnika (cTCa) sa vypočítali pomocou albumínu a hladín celkového sérového vápnika. V prípade nádorových tkanív a neporušenej kože bol vápnik stanovený fyzikálnymi metódami analýzy: prístrojová analýza aktivácie neutrónov (INAA), röntgenová emisia vyvolaná protónom (PIXE). Intaktný PTH sa meral pomocou ELISA.
výsledok
Prevalencia nezávislej hyperkalcémie PTH je u pacientov s SCC nízka (1,21%). Prejavy hyperkalcémie sú rôzne a zahŕňajú: tráviace, obličkové, neuromuskulárne a kardiovaskulárne abnormality. U týchto pacientov je intaktný PTH (iPTH) normálny, vápnik v moči nízky, sérový albumín nízky a vápnik v nádorovom tkanive je významne zvýšený v porovnaní so zdravým tkanivom.
závery
Hyperkalcémia nezávislá na PTH má nízku prevalenciu u pacientov so SCC. Hyperkalcémia koreluje s pravdepodobnosťou vzniku metastáz u pacientov s SCC. Jedným z možných mechanizmov by mohla byť hypersekrécia PTHrp malígnymi keratinocytmi.
Kľúčové slová
hyperkalcémia, PTH, karcinóm dlaždicových buniek kože
Úvod
V poslednej dobe je čoraz jasnejšie, že pokožka má metabolické a endokrinné vlastnosti. Schopnosť kože fungovať ako neuroendokrinný orgán je v biológii kože relatívne novým pojmom. Klinické pozorovania rôznych endokrinných porúch spojených s kožnými prejavmi potvrdzujú myšlienku, že pokožka môže byť terčom neuroendokrinných signálov.
Konkrétne výskumné trendy v tejto oblasti sa zameriavajú na: (i) hormóny a neurotransmitery v pokožke; ii) charakterizácia receptorov zodpovedajúcich koži;
iii) identifikácia dráh prenosu signálu.
Koža produkuje: PTHrp, CRH, urokortín, ACTH, α-MSH, β-MSH, β-endorfíny, Y3-MSH, prolaktín, rastový hormón, neuropeptidy (enkefalíny, tachykiníny, SP a NKA, CGRP, VIP, NPY, somatostatín), Galanin, ANP, PHI, histidín metionínový peptid, histidín-izoleucínový peptid, bradykinín, cholecystokinín, GRP), neurotrofíny (NGF, NT-3, NT-4, BDNF), neurotransmitery a neurohormóny (prolaktín, acetylcholín, katecholamíny) DOPA, serotonín, glutamát, aspartát, melatonín), TSH, T3, T4, steroidné hormóny (DHEA, 4-androstendión, testosterón, DHT, estrón, estradiol, glukokortikoidy, progesterón), mediátory vazodilatácie a angiogenézy, protizápalové chemoatraktanty, rastové faktory, leukotriény, prostaglandíny, oxid dusnatý, faktor kmeňových buniek, VEGF. Koža obsahuje bohatú sieť receptorov: CRH/urokortínový receptor, melanokortínový receptor, opioidné receptory, GHR, prolaktín, LH a hCG receptory, neurokinínové receptory, PTH-R a PTHrp-R, receptory vitamínu D, glukokortikoidy a mineralokortikoidy, hormonálne receptory, receptory pre androgény a estrogény, serotonergné receptory, cholinergné a adrenergné receptory, purinoreceptory.
Aj keď existuje veľa signálnych molekúl, mechanizmy rozpoznávania a transdukcie signálu sú obmedzené, pričom iba niektoré sú vo veľkej miere prítomné u všetkých druhov. Cieľom tejto štúdie je definovať endokrinné a metabolické vlastnosti pokožky v prípade hyperkalcémie nezávislej na PTH u pacientov s nemelanómovým karcinómom kože (NMSC).
Ciele sú:
i) vyhodnotenie vzťahu medzi agresiou nádoru a rozvojom hyperkalcémie u pacientov s NMSC;
ii) identifikácia klinických, funkčných a biologických zmien spôsobených týmto stavom;
(iii) redistribúcia vápnika z extracelulárnych tekutín do intracelulárnych kompartmentov;
(iv) opis niekoľkých molekulárnych aspektov týkajúcich sa mechanizmu výskytu hyperkalcémie.
Materiály a metódy
Študijné skupiny
Táto štúdia sa uskutočnila v období od januára 2000 do mája 2009 na základe osobitného protokolu. Z celkového počtu 1 233 prípadov sme hodnotili 32 pacientov s KA (priemerný vek 46,12 ± 8,6 rokov, ženy: muži = 14:18), 468 pacientov s bazocelulárnym karcinómom (BCC; priemerný vek 51,68 ± 7,3 rokov, ženy: muži = 239: 229), 412 pacientov so spinocelulárnym karcinómom (SCC) (priemerný vek 53,17 ± 6,4 rokov, ženy: muži = 197: 215) a 320 zdravých dobrovoľníkov (priemerný vek 46,15 ± 11,2 rokov, ženy: muži = 166: 154).
Kritériá vylúčenia
Do tejto štúdie neboli zahrnutí pacienti s hyperkalcémiou závislou na PTH a familiárnou hypokalkurickou hyperkalcémiou, hyperkalcémiou, hyperkalcémiou závislou od vitamínu D (sarkoidóza, intoxikácia vitamínom D), pacienti so zvýšenou elimináciou starej kostnej hmoty z tela (hyperparatyreóza, imobilizácia). pacienti užívajúci lieky ako diuretiká a tiazidy a tiež pacienti s chronickým zlyhaním obličiek (sekundárna hyperparatyreóza, otrava hliníkom). Neboli zaznamenané žiadne prípady vylúčenia pre nesúlad pacienta.
Kritériá pre zaradenie
Táto štúdia zahŕňala pacientov, ktorí splnili klinické a morfopatologické kritériá diagnózy: keratoakantóm, BCC a SCC. Všetci pacienti boli klinicky a paraklinicky testovaní (hematologické, biochemické, imunologické testy).
Blíži sa k hyperkalcemickému pacientovi
Po biochemickom potvrdení hyperkalcémie a vylúčení možností chyby (hemokoncentrácia, hyperproteinémia, hemolýza, laktescencia, hyperbilirubinémia, hyperfosfatémia) sa diferenciálna diagnóza stanoví medzi primárnou hyperparatyreoidizmom a malignitami. Pacienti s diagnostikovanou hyperkalcémiou podstúpili endokrinné testy (intaktný PTH), elektrokardiografické a zobrazovacie testy (rádiológia, ultrazvuk, CT, MRI).
Všetci pacienti pred zaradením do tejto štúdie súhlasili s Helsinskou deklaráciou.
Metodika
Pomocou spektrofotometrických metód sme merali celkový vápnik v sére (TCa). Vypočítali sme ionizovaný vápnik na základe TCa a celkových sérových proteínov (TP) podľa tohto vzorca:
-Ca2 + (6 x TCa-TP/3)/(6 + TP)
Upravené hladiny celkového sérového vápnika (cTCa) sú:
-cTCa (mmol/L) Nameraná TCa (mmol/L) + 0,02 x (40 - albumín) (g/L)
Fyzikálnymi metódami analýzy (INAA, PIXE) sa zmeral vápnik z tkaniva. iPTH sa stanovil pomocou ELISA.
výsledok
V skupinách KA alebo BCC nedošlo k žiadnemu zvýšeniu vápnika vyššiemu ako 2,6 mm/l. Hyperkalcémia bola prítomná v piatich prípadoch (1,21%) SCC. U týchto pacientov sú intaktné hladiny paratyroidného hormónu normálne a sérový albumín je nízky. Ionizovaný vápnik v koncentráciách nad 1,29 mmol/l bol prítomný v šiestich (1,45%) prípadoch SCC a jednom prípade BCC (0,21%).
Vylučovanie vápnika močom sa významne nelíšilo medzi pacientmi a kontrolnými skupinami. Vápnik v moči nepresiahol v žiadnom prípade 7,5 mmol/24 h.
Priemerné hodnoty ionizovaného séra a vápnik v moči nepreukázali významné rozdiely medzi skupinami. V tkanive nádoru sa pozorovala zvýšená koncentrácia vápnika. Klinické príznaky nadbytku vápnika, ktoré sa bežne vyskytujú u pacientov s hyperkalcémiou nezávislou na PTH, sú: noktúria (tri prípady), polydipsia (jeden prípad), polyúria (štyri prípady), únava (päť prípadov), úbytok hmotnosti (tri prípady), bolesť hlavy (štyri prípady), podráždenosť (dva prípady), zmätenosť (jeden prípad), ťažkosti so sústredením (päť prípadov), bolesť brucha (tri prípady) a svalová slabosť (dva prípady).
Najdôležitejšie dysfunkcie pozorované pri SCC, pacienti s PTH hyperkalcémiou - nezávislosť: hypertenzia (tri prípady), zníženie osteotendinóznych reflexov (dva prípady), skrátenie QT intervalu a zvýšenie PR na EKG (dva prípady).
Klinické a obrazové údaje podľa Corelanda u pacientov s hyperkalciémiou SCC a PTH - nezávisle na tom sme pozorovali súvislosť medzi zvýšením celkového vápnika v sére o viac ako 2,6 mmol/l a citlivosťou na metastázy v SCC.
Čo sa týka liečby pacientov, mali rôzne liečebné schémy pre základné ochorenie a pre komplikácie.
stôl 1
Celkový vápnik (mmol/L sérum) a ionizovaný vápnik (mmol/L sérum) u pacientov s nemelanómovým karcinómom kože vs. kontrolovať pacientov.
Vápnik KA (32 prípadov) BCC (468 prípadov) SCC (412 prípadov) Kontrola (320 prípadov)
Celkový Ca (mmol/L) 2,6 0 0 5 0
Ako ionizované
(mmol/L) 1,29 0 1 6 0
Tabuľka 2
Hladiny IPTH u pacientov s hyperkalcémiou
Celkový pacient Ca (mmol/l ser) PTH intaktný (pg/ml) Albumín (g/l ser) cTCa (mmol/ser)
1 2,84 21,0 2,69 3,10
2 2,95 18,0 2,90 3,12
3 3,02 20,5 2,47 3,22
4 2,86 22,0 3,01 3,05
5 3,11 9,0 2,38 3,13
Tabuľka 3
Hladiny vápnika v moči (mmol/24 h) u pacientov s nemelanómovým karcinómom kože vs. kontrolovať pacientov
Vápnik v moči
mmol/24 h KA (16 prípadov) BCC (73 prípadov) SCC (104 prípadov) Kontrola (83 prípadov)
7,5 0 1 0 1
Tabuľka 4
Hladiny séra a vápnika v moči (mmol/l séra) u pacientov s nemelanómom oproti rakovine kože. kontrolovať pacientov
Parameter KA BCC SCC riadenie
Celkový Ca
(mmol/L ser) 2,34 ± 0,5 2,39 ± 0,42 2,43 ± 0,35 2,5 ± 0,60
Ako ionizované
(mmol/L ser) 1,24 ± 0,06 1,16 ± 0,08 1,25 ± 0,04 1,23 ± 0,03
Vápnik v moči
mmol/24 h 5,3 ± 1,60 5,2 ± 1,51 4,9 ± 1,82 4,8 ± 1,63
Tabuľka 5
Rýchlosť koncentrácie vápnika v tkanive (nádorové tkanivo/zdravé tkanivo) v nemelanómových kožných proliferáciách
Metóda merania vápnika KA/zdravé tkanivo BCC/zdravé tkanivo SCC/zdravé tkanivo
INAA (ppb) 1,94 3,11 1,71
PIXE (ppm) 1,18 3,38 1,33
Naše výsledky celkovo ukázali, že:
1. Hyperkalcemický syndróm má nízku prevalenciu u pacientov s SCC (1,21%);
2. Výskyt a progresia zažívacích, kardiovaskulárnych a neurologických renálnych komplikácií sú bežné u pacientov so SCC a nezávislou PTH hyperkalcémiou;
3. Prítomnosť hyperkalcémie je spojená s náchylnosťou na vývoj metastáz v SCC;
4. Mechanizmy zapojené do vývoja hyperkalcémie sú zložité a zahŕňajú hypersekréciu PTHrp nádorovými bunkami.
Ďakujeme Dr. Constantinovi Ciorteaovi a Dr. Marilene Ciorteaovej za podporu pri technickej pomoci pri fyzikálnych metódach analýzy vápnika v tkanivách. Tento príspevok bol schválený Etickou komisiou Centra/Klinickej dermatovenerologickej nemocnice „Prof. Dr. Scarlat Longhin “z Bukurešti.
autori:
I. Nicolae, S. Schipor
Katedra biochémie, Dermatovenerologické centrum, Bukurešť, Rumunsko
Oddelenie výskumu, Národný endokrinologický ústav „C.I. Parhon ”, Bukurešť, Rumunsko
1. S1ominski A, Wortsman J. Endocr Rev 2000; 21: 457-487.
2. Dirk R, Goerge T, Schneider S. Neuronálna kontrola funkcie kože: pokožka ako neuroimmunoendokrinný orgán. Physiol Rev 2006; 86: 1309-1379.