Novinky v primitívnej biliárnej cirhóze (cholangitída); Časopis Galenus
Klinika Regina Maria, Bukurešť
Preverili sme najnovšie informácie o etiológii, diagnostike, prognóze a liečbe primárnej biliárnej cirhózy, čo je stav, ktorý má výrazný vplyv na kvalitu života a prežitie pacientov.
Kľúčové slová: biliárna cirhóza, alkalická fosfatáza, sérový bilirubín
Zhrnul som a sústredil najnovšie informácie týkajúce sa etiológie, diagnostiky, prognózy a liečby primárnej biliárnej cirhózy, choroby s výrazným dopadom na kvalitu života a prežitie pacientov.
Kľúčové slová: biliárna cirhóza, alkalická fosfatáza, bilirubín v sére
Primitívna biliárna cirhóza je chronické, progresívne, autoimunitné ochorenie pečene 1. Možné faktory spojené s nástupom a pretrvávaním poškodenia žlčovodov sú genetické, environmentálne a imunologické. Ochorenie je charakterizované léziami interlobulárnych a septálnych žlčových ciest³ vedúcich k hromadeniu žlče a toxínov (cholestáza) a časom k deštrukcii pečeňového tkaniva, fibróze a cirhóze.
Je to zriedkavý stav, ktorý postihuje asi jedného z 3-4 000 ľudí, často medzi štvrtým a šiestym desaťročím života. Zvyčajne je častejšia u žien 6 (pomer žien a mužov = 9: 1). Príbuzní pacientov I. stupňa majú 500-násobné zvýšenie prevalencie v porovnaní s bežnou populáciou. Asociácia choroby s haplotypmi HLA DR8 a HLA DPB11 sa preukázala u niektorých populácií. Pretože cirhóza je pokročilým štádiom ochorenia, od septembra 2015 sa rozhodlo používať názov primárna alebo primitívna biliárna cholangitída 9.
Medzi charakteristické klinické znaky patrí: asténia, svrbenie 5, sprievodné autoimunitné ochorenia 10 (ako je Sjögrenov syndróm, reumatoidná artritída), xantómy a xanthelasmy 2 (v neskorých štádiách, asi 10% prípadov). Pacienti sa tiež môžu sťažovať na nepríjemné pocity v správnom hypochondriu a objektívne sa u štvrtiny zistí hepatomegália a kožná hyperpigmentácia, splenomegália, žltačka, xeroftalmia a xerostómia (syndróm sicca) (50 - 75%). Kurz môže siahať od asymptomatickej a pomaly progresívnej choroby až po symptomatickú a rýchlo sa rozvíjajúcu chorobu. Hlavným príznakom je asténia, ktorá postihuje cca. 80% pacientov, svrbenie je druhým príznakom frekvencie a závažnosti (20 - 70%). V štádiu cirhózy sú charakteristické prejavy a komplikácie (žltačka, periférny edém, ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov) 5 .
Paraklinické, zobrazovacie a histopatologické aspekty
Paraklinicky sa zvýšené hladiny transamináz, gamaglutamyltransferázy (GGT) a alkalickej fosfatázy vyskytujú skoro na začiatku ochorenia, zatiaľ čo sérové hladiny bilirubínu sa zvýšia v neskorých štádiách 1. Hodnoty imunoglobulínov typu IgM a sérového cholesterolu sú zvyčajne vysoké. Môžu sa tiež zvýšiť hladiny ceruloplazmínu, sérových žlčových kyselín a rýchlosti sedimentácie erytrocytov. Ultrazvuk brucha, tomografia alebo cholangioRMN umožňujú vylúčenie obštrukcie žlčníka a biopsia pečene potvrdí diagnózu. Osteodenzitometria odhaľuje zníženie kostnej denzity 2. Histopatologicky existuje deštrukcia interlobulárnych žlčových ciest, zápalový lymfocytárny infiltrát a epitelioidné granulómy s vývojom v 4 štádiách 8: portálna, periportálna, septálna a biliárna cirhóza. Stupeň I je charakterizovaný portálnym zápalom, abnormalitami žlčovodov alebo oboma; štádium II periportálnou fibrózou so alebo bez periportálneho zápalu alebo výrazným zväčšením portálnych traktov s novo vytvorenými obmedzujúcimi platničkami, zjavne neporušenými; stupeň III predstavuje septálnu fibrózu so zápalovými, paucicelulárnymi aktívnymi septami alebo oboma; stupeň IV je charakterizovaný prítomnosťou uzlíkov a rôznym stupňom zápalu.
Väčšina pacientov má antimitochondriálne protilátky (viac ako 90%) namierené proti enzýmu autoantigén 4 (komplex mitochondriálnych pyruvátdehydrogenáz PDC-E2). Posledné štúdie popisujú genetickú predispozíciu zahŕňajúcu polymorfizmy génov IL12A a IL12RB2, génu kódujúceho CD 101 a ďalších genómových oblastí zapojených do regulácie cytokínov 4. Etiologická úloha gramnegatívnej baktérie 11 - Novosphingobium aromaticivorans - bola tiež preukázaná molekulárnou mimikrou a krížovou reakciou medzi bakteriálnymi a mitochondriálnymi samoproteínmi. Možnými inkriminovanými faktormi životného prostredia sú fajčenie a estrogény z antikoncepčných prostriedkov.
Antimitochondriálne protilátky môžu byť prítomné v počiatočnom štádiu ochorenia bez lézií žlčovodov a bez cholestázy 4. Následne sa vo vývoji pozorujú laboratórne zmeny, ktoré prekladajú cholestázu, pričom pacient je stále asymptomatický, a v pokročilej fáze sa objavujú príznaky asténie a svrbenia. V závislosti od typu antimitochondriálnych protilátok sú opísané štyri kategórie ochorenia 3: typ A, charakterizovaný M9-pozitívnymi anti-M9 protilátkami; protilátky typu B, anti-M9 a/alebo anti-M2 pozitívne na ELISA; typ C, s anti-M2, M4-pozitívnymi a/alebo anti-M8-pozitívnymi protilátkami; typu D, s anti-M2, M4-pozitívnymi a/alebo anti-m8-pozitívnymi protilátkami proti ELISA a testu fixácie komplementu. Typy A a B majú lepšiu prognózu v porovnaní s typmi C a D.
Súčasná liečba umožňuje zlepšenie symptómov a kvality života bez vyliečenia choroby. Kyselina ursodeoxycholová je najpoužívanejšia, umožňuje zlepšenie pečeňových testov a znižuje cholestázu s minimálnym symptomatickým účinkom a pochybným prognostickým zlepšením. Metotrexát spôsobuje biochemické a možno aj histologické zlepšenie. V niektorých štúdiách kortikosteroidy preukázali klinické, biochemické a histologické zlepšenie.
Liečba svrbenia 14 pozostáva z: zmäkčovadiel, topických látok (gáfor, mentol), antihistaminík, liekov prvej voľby, ktoré oddeľujú žlčové soli (cholestipol, cholestyramín, colesevelam), druhej línie (rifampicín), opioidných antagonistov tretej línie orálne - naltrexón, nalmefén alebo stanozol - steroidné deriváty) a posledný riadok (inhibítory spätného vychytávania serotonínu - sertralín). Neliečiteľné svrbenie môže mať prospech z plazmaferézy alebo transplantácie.
S asténiou, únavou sa dá bojovať udržiavaním stálej miernej fyzickej aktivity, podávaním modafinilu 13 (100 - 200 mg) a prípadne metotrexátu pacientom s ťažkými formami, ako aj vylúčením alebo liečením iných možných príčin asténie (anémia, hypotyreóza, depresia, poruchy spánku, hypotenzia sekundárne po nadmerných dávkach antihypertenzív). U pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu v sére je kvôli zlej absorpcii potrebná suplementácia vitamínov rozpustných v tukoch.
Liečba agonistom farneoidného receptora 5 a 10 mg kyselinou obetikolovou 15 bola spojená s lepším prežitím bez transplantácie v porovnaní s placebom. Miera prežitia po 7 a 10 rokoch liečby UDCA (kyselina ursodeoxycholová) bola 80%, respektíve 78,7%.
Prognóza a vývoj
Priaznivé dlhodobé účinky UDCA 14 sa pozorujú u pacientov s nástupom ochorenia a u pacientov s biochemickou odpoveďou, ktoré sa hodnotia po 1 roku liečby. Je definovaná ako hladina bilirubínu v sére ≤ 1 mg/dl, alkalická fosfatáza (AF) ≤ 3 x horná hranica normálu a AST ≤ 2x horná hranica normálu (kritériá Paríž 2008) alebo ako pokles najmenej o 40% alebo normalizácia sérová alkalická fosfatáza (kritériá Barcelona 16 2006). Medzi ďalšie modely na hodnotenie odpovede na liečbu patria kritériá z Rotterdamu 16 2009 (normalizácia sérového albumínu a bilirubínu, ak bol jeden alebo obidva pôvodne abnormálne, alebo normalizácia jedného, ak boli obidva pôvodne abnormálne), a kritériá z roku 2010 z Toronta (fosfatáza). alkalická ≤ 1,67 x horná hranica normálu po 2 rokoch liečby UDCA). Parížske kritériá obnovené v roku 2011 zahŕňajú: FA ≤ 1,5 x horná hranica normálu, AST ≤ 1,5 x horná hranica normálu a sérový bilirubín ≤ 1 mg/dl po 1 roku liečby UDCA.
Zdá sa, že prítomnosť antinukleárnych protilátok gp2107, anti gp62 alebo anticentroméru 7 je spojená so zníženým prežitím. Pacienti s vysokým skóre APRI mali nižšie celkové prežitie a prežitie po voľnom transplantácii. Zdá sa, že hlavným prognostickým faktorom je sérový bilirubín, ktorého hodnota nad 2 mg-dl súvisí s mediánom prežitia 4 rokov. 40-70% pôvodne asymptomatických pacientov sa stane symptomatickým v priebehu 5-7 rokov, medián prežitia u symptomatických pacientov je asi 7,5 roka. Medián prežívania asymptomatických pacientov je asi 16 rokov. Po transplantácii je maximálne riziko recidívy 18% po 5 rokoch a môže dosiahnuť 30% po 10 rokoch 12 .
Monitorovanie 3 pacientov s CBP podľa pokynov AASLD zahŕňa: pečeňové testy po 3 - 6 mesiacoch, funkčné testy štítnej žľazy každý rok, denzitometria každé 2 - 4 roky, každoročné meranie sérových hladín vitamínov rozpustných v tukoch (A, D, K) u pacientov s bilirubínom sérum nad 2 mg/dl, horná zažívacia endoskopia každé 1-3 roky u pacientov s cirhózou alebo Mayo skóre nad 4,1, respektíve brušný ultrazvuk a dávkovanie alfa-fetoproteínov každých 6 mesiacov u pacientov známych alebo podozrivých z.
1. Medscape - Nikolaos T Pzrsopoulos, MD - „Primárna biliárna cholangitída“.
2. Carey EJ a kol., Lancet 2015; 386: 1565-1575.
3. Kupón R (2010). „Primárna biliárna cirhóza: aktualizácia z roku 2010“. J. Hepatol. 52 (5): 745-58. Doi: 10,1016/j.hep.2009.11.027. PMID 20347176 .
4. Hirschfield GM, Gershwin ME (január 2013). „Imunobiológia a patofyziológia primárnej biliárnej cirhózy“. Annual Review of Pathology 8: 303–30. dva: 10.1146/annurev-Pathol-020712-164014 . PMID 23347352 .
6. Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY (2012). „Epidemiológia primárnej sklerotizujúcej cholangitídy a primárnej biliárnej cirhózy: systematický prehľad“. J. Hepatol. 56 (5): 1181– dva: 10.1016/j.jhep.2011.10.025 . PMID 22245904 .
7. Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M a kol. (Január 2007). „Protilátky anti-gp210 a anti-centroméry sú rôznymi rizikovými faktormi pre progresiu primárnej biliárnej cirhózy.“ Hepatológia 45 (1): 118–27. dva: 10,1002/hep.21472 . PMID 17187436 .
8. Nakanuma Y, Tsuneyama K, Sasaki M, Harada K (aug. 2000). „Zničenie žlčových ciest pri primárnej biliárnej cirhóze“. Osvedčené postupy a výskum spoločnosti Baillière. Clinical Gastroenterology 14 (4): 549–70. dva: 10.1053/dalej.2000.0103 . PMID 10976014 .
9. Nadácia PBC (UK). „Tlačová správa o zmene názvu PBC“. Získané 8. júla 2015.
10. Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N (aug 2014). „Primárna biliárna cirhóza: prekrýva sa s inými autoimunitnými poruchami“. Semináre o chorobe pečene 34 (3): 352–60. dva: 10.1055/s-0034-1383734 . PMID 25057958 .
11. Kaplan MM (november 2004). „Novosphingobium aromaticivorans: potenciálny iniciátor primárnej biliárnej cirhózy“. The American Journal of Gastroenterology 99 (11): 2147–9. dva: 10.1111/j.1572-0241.2004.41121.x . PMID 15554995 .
12. Kaneko J, Sugawara Y, Tamura S, Aoki T, Hasegawa K, Yamashiki N a kol. (Január 2012). „Dlhodobý výsledok transplantácie pečene živého darcu pre primárnu biliárnu cirhózu“. Transplant International 25 (1): 7–12. dva: 10.1111/j.1432-2277.2011.01336.x . PMID 21923804 .
13. Ian Gan S, z Jongh M, Kaplan MM (október 2009). „Modafinil pri liečbe vyčerpávajúcej únavy pri primárnej biliárnej cirhóze: klinická skúsenosť“. Tráviace choroby a vedy 54 (10): 2242–6. dva: 10.1007/s10620-008-0613-3 . PMID 19082890 .
14. EASL.J Hepatol. 2009; 51: 237-267.
15. Harms MH et. Al, J Hepatol. 2016: 64. Abstrakt SAT-352.
16. Kumagi T a kol. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 2186-2194.