Riziko dapagliflozínu a rakoviny - ZFA online

otázka

dapagliflozínu

V októbri 2014 dostala 73-ročná pacientka s diabetes mellitus 2. typu predpísaný Forxiga® (dapagliflozín) 10 mg jedenkrát denne od diabetológa, ktorý ju tiež liečil, hoci hodnota HbA1c pri kombinovanej liečbe s liekom Levemir® (inzulín detemir) bola 12 IU ráno a 16 IU IU v noci, ako aj Novorapid® (inzulín aspart) medzi 4 a 20 IU podľa hladiny cukru v krvi a metformín 1000 mg dvakrát denne so 7,5% bol v hornom prijateľnom rozmedzí. Ako dôvod sa uvádzalo, že pacient chcel schudnúť. BMI pacienta v tom čase bol 25,6 kg/m².

Asi o šesť mesiacov neskôr (marec 2015) bola pacientka odoslaná jej gynekológom na skríningovú mamografiu, ktorá odhalila abnormálny nález v ľavom prsníku v hornom vonkajšom kvadrante. Následná biopsia odhalila duktálny karcinóm in situ (DCIS) čiastočne tuhého, čiastočne kribriformného typu, ktorý bol odstránený celkom. O dva mesiace neskôr dostala adjuvantné ožarovanie vo forme brachyterapie.

Ošetrujúci rodinný lekár sa teraz pýta, či je možné vysledovať rakovinu prsníka až po príjem dapagliflozínu.

odpoveď

V štúdiách včasnej registrácie dapagliflozínu sa pozoroval zvýšený výskyt rakoviny prsníka a močového mechúra. To sa nepodarilo potvrdiť ani pri ďalšom pozorovaní, ani pri pokusoch na zvieratách. Na záver možno povedať, že na otázku možného spojenia môže odpovedať iba rozsiahla dlhodobá štúdia, ktorá sa v súčasnosti realizuje. Pravdepodobnosť súvislosti medzi liečbou dapagliflozínom a výskytom DCIS je v tomto prípade pomerne nízka. Určite však neexistovala indikácia založená na dôkazoch pre predpisovanie tohto lieku, pre ktorú sa okrem „laboratórnej kozmetiky“ nepreukázal ani relevantný prínos pre pacienta, ani dlhodobá bezpečnosť.

Spôsob účinku a účinnosť dapagliflozínu

Dapagliflozín je selektívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy typu 2 (SGLT-2), ktorý je zodpovedný za 90% reabsorpcie glukózy v proximálnom renálnom tubule (zvyšných 10% je reabsorbovaných SGLT-1). Inhibícia SGLT-2 vedie k glukozúrii, teda k strate glukózy v moči, a k zníženiu hladiny cukru v krvi [1]. Látka bola v Európe schválená v roku 2012 agentúrou EMA na liečbu diabetes mellitus 2. typu, v USA až v roku 2014 [2].

Účinnosť dapagliflozínu a ďalších inhibítorov SGLT-2 (kanagliflozín, ipragliflozín atď.) Pri kontrole glykémie pri cukrovke typu 2 bola skúmaná v mnohých štúdiách, ktoré boli financované a uskutočňované takmer výlučne výrobcami. Výsledky týchto štúdií boli zhrnuté v systematickom prehľade z roku 2013 [1].

Bolo identifikovaných 45 placebom kontrolovaných štúdií s n = 11 232 pacientmi a 13 štúdií (n = 5 175) porovnávajúcich inhibítor SGLT-2 s inou účinnou látkou. Po období pozorovania 12–52 týždňov znížili inhibítory SGLT-2 hodnotu HbA1c o 0,66% (95% interval spoľahlivosti 0,58–0,73%) v porovnaní s placebom. V porovnaní s inými perorálnymi antidiabetikami nedošlo k signifikantnému zníženiu HbA1c (0,06%, 95% CI - 0,05-0,18%).

Okrem zníženia hladiny cukru v krvi mali inhibítory SGLT-2 za následok priemerné zníženie hmotnosti o 1,8 kg (95% CI 0,11–3,5 kg).

Autori metaanalýzy považujú riziko zaujatosti pre súčasné štúdie za vysoké, predovšetkým z dôvodu vysokej miery predčasného ukončenia školskej dochádzky (20%), nevyváženej miery predčasného ukončenia školskej dochádzky medzi ramenami štúdie alebo nedostatku správ o miere predčasného ukončenia školskej dochádzky a neprimeraného zaobchádzania s chýbajúcimi údajmi [3].

Nežiaduce účinky dapagliflozínu na liek a riziko rakoviny

Zistilo sa, že najdôležitejším nepriaznivým účinkom lieku je signifikantne zvýšený počet infekcií močových ciest a infekcií pohlavných orgánov (pomer šancí 1,42; 95% CI 1,06–1,90). Absolútne zvýšenie rizika bolo medzi 1,4 a 2,2%, „počet nevyhnutných pre poškodenie“ (NNH) medzi 45 a 71. Ďalším častým vedľajším účinkom je diuretická polyúria. Hypoglykémia sa nevyskytovala častejšie ako pri liečbe placebom alebo komparátorom [3]. Najdlhšie bezpečnostné sledovanie bolo 78 týždňov. FDA varuje pred ketoacidózou ako zriedkavým vedľajším účinkom [4].

Zvýšená miera rakoviny močového mechúra a prsníka s dapagliflozínom sa už prejavila v schvaľovacích štúdiách vo fázach 2b a 3, a preto FDA zamietla prvú žiadosť o schválenie látky v USA v roku 2012 [5], aj keď rozdiely neboli významné. Medzi 5478 pacientmi liečenými dapagliflozínom sa vyskytlo deväť prípadov rakoviny močového mechúra, zatiaľ čo medzi 3156 kontrolnými pacientmi sa pozoroval iba jeden prípad. Za viac ako 2000 rokov liečby látkou, ktoré boli následne analyzované, sa však vyskytol iba jeden ďalší prípad, takže FDA považovala pôvodne podozrivú súvislosť za náhodnú a v roku 2014 schválila dapagliflozín [5]. Taktiež v experimente na zvieratách na myšiach vystavených 100-násobku terapeutickej dávky nebolo možné určiť zvýšený výskyt rakoviny [6].

Schvaľovacie štúdie tiež zistili deväť prípadov rakoviny prsníka u 2223 pacientov liečených dapagliflozínom, zatiaľ čo u jednej z 1053 kontrolných pacientov sa rakovina prsníka rozvinula. V nasledujúcich dvoch rokoch sa v liečenej a kontrolnej skupine vyskytli tri prípady. Rozdiely neboli štatisticky významné [5]. Heterogenita nádorov a experiment na zvieratách, ktorý bol tiež negatívny pre rakovinu prsníka [6], sa uvádzajú ako argumenty proti kauzálnemu vzťahu medzi liečbou dapagliflozínom a vznikom rakoviny prsníka.

Napriek tomu si možno myslieť, že systematický prehľad z roku 2013 tiež uvádzal numericky vyšší výskyt rakoviny prsníka a močového mechúra, ako aj vyššiu úmrtnosť z akejkoľvek príčiny medzi inhibítormi SGLT-2, aj keď rozdiely nie sú významné z dôvodu malého absolútneho počtu [3 ]. V každom prípade je potrebné poznamenať, že doteraz neboli poskytnuté žiadne dôkazy o tom, že inhibítory SGLT-2 majú pozitívny vplyv na výsledky relevantné pre pacienta nad rámec „laboratórnej kozmetiky“.

V prípade vyššie opísaného pacienta je pravdepodobnosť spojenia medzi výskytom DCIS (alebo náhodným objavom prostredníctvom neindikovanej mamografie) a liečbou dapagliflozínom dosť nízka. Určite však neexistovala žiadna indikácia založená na dôkazoch pre predpisovanie dapagliflozínu. Definitívna odpoveď na otázku účinnosti a bezpečnosti dapagliflozínu sa očakáva od súčasnej randomizovanej kontrolovanej štúdie DECLARE-TIMI58, v ktorej bude 17 150 pacientov liečených dapagliflozínom alebo placebom niekoľko rokov. Očakáva sa, že výsledok tejto štúdie bude k dispozícii až v roku 2019 [7].

1. Astra-Zeneca. Špeciálne informácie o spoločnosti Forxiga®. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (posledný prístup 22. septembra 2015)

2. Astra-Zeneca. Tlačová správa. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetesmedikament-forxiga (posledný prístup 22. septembra 2015)

3. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E a kol. Inhibítory sodík-glukóza kotransporter 2 pri cukrovke typu 2 - systematický prehľad a metaanalýza. Ann Int Med 2013; 159: 262-74

4. FDA. FDA varuje, že inhibítory SGLT2 na cukrovku môžu mať za následok vážny stav nadmerného množstva kyseliny v krvi. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (posledný prístup 22. septembra 2015)

5. Lin H, Tseng C. Prehľad vzťahu medzi inhibítormi SGLT2 a rakovinou. Int J Endocrinol 2014; DOI 10.1155/2014/719578

6. Reilly TP, Grazioano MJ, Janovitz EB a kol. Hodnotenie rizika karcinogenity podporuje chronickú bezpečnosť dapagliflozínu, inhibítora SGLT2 pri liečbe diabetes mellitus 2. typu. Diab Ther 2014; 5: 73-96