Školenie asistentov PDF na stiahnutie zadarmo

Školenie asistentov 21 Roger Lehmann Clinic Endocrinology and Diabetes Prevalence of Diabetes Mellitus 35 329 3 Pacienti (milióny) 25 2 15 1 15 189 Diabetes typu 1 Typ 2 5 Alberti KGGM, IDF, 23 199 23 225 rokov

stiahnutie

Definícia diabetes mellitus Skupina metabolických porúch Charakteristika: hyperglykémia Dôležitú úlohu majú minimálne 3 faktory: 1. Genetická predispozícia Presné genetické chyby: 1% (MODY 1-6, mitochondriálny diabetes, mutácia inzulínového receptora = špecifický diabetes) 2. Inzulínová rezistencia (svaly, pečeň, Tuk, mozog) 3. Porucha sekrécie inzulínu beta bunka Kritériá cukru v krvi na diagnostiku diabetes mellitus 1. Plazmová glukóza kedykoľvek 11,1 mmol/l (a príznaky cukrovky) alebo 2. Plazmová glukóza na prázdny žalúdok 7 mmol/l (po 8 hodinách nalačno) alebo 3. Plazmatická glukóza 2 hodiny po OGTT 11,1 mmol/l (75 g glukózy) 4. HbA1c> 6,5% Diabetes Care, 33; S11-61, 21

Výskyt cukrovky typu 2 v mladších rokoch Prevalencia Výskyt 25 14 Prevalencia (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Výskyt/1 osoba -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Vekové kategórie (roky) Obezita a epidémia cukrovky v USA Obezita 1991 21 Diabetes Mokad AH et al. JAMA 23; 289: 76-79

% Nadváha 35 3 25 2 15 1 5 Nadváha a denná spotreba televízie (v hodinách) -2 2-3 3-4 4-5> 5 hodín TV Gortmaker SL a kol., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Zmeny výživy u detí vo veku 2 - 18% Príjem energie 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 Slané občerstvenie Nealkoholické nápoje Francúzske hranolky Pizza Nielsen a kol., 22

Dôvody epidémie obezity? Dôležité genetické faktory Rýchlosť epidémie obezity Environmentálne faktory pravdepodobných environmentálnych faktorov Fyzická aktivita Fajčenie Veľkosť porcie Stravovanie a rýchle občerstvenie Fruktóza o> 1% za posledné 2 roky Nárast stravy s nadváhou v USA 1976 15,1 32,2 1988 23,3 32,7 Obezita Nadváha 1999 3,9 33,6 65% 5 1 15 2 25 3 35 4 percentá ľudí štúdie NHANES

Nárast nadváhy vo Švajčiarsku 1992 5,4 21,9 1995 6,8 28,1 Obezita Nadváha 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 percent ľudí Švajčiarsky zdravotný prieskum Nárast nadváhy u detí v CH 196,1 3 198,5 5 Obezita Nadváha 2 5 19 24% 5 1 15 2 percentá subjektov Zimmermann MB a kol., Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43

Prevencia preventívnych štúdií prevencie T2DM: Výskyt cukrovky (zníženie rizika%) Obdobie štúdie Kontrolné diétne cvičenie Diéta a cvičenie Štúdia DaQuing IGT a cukrovka Dokončiť štúdiu prevencie diabetu Program prevencie cukrovky v USA 6 rokov 67,7% 43,8% -31% 41,1% -46% 46,% -42 % 3,2 rokov 23% 11% -58% 2,8 rokov 28,9% 14,4% -58% metformínakarbóza M: 21,7% -31% STOP-NIDDM 3,3 rokov 41,5% A: 23,4% -25-37% chudnutie a cukrovka Preventívna štúdia: na 1 kg úbytku hmotnosti> 13% zníženie cukrovky Po operácii (bypass, žalúdočné bandáže): úbytok hmotnosti 2 kg: cukrovka zmizne o 95%

Cukrovka typu 2 Desatoro Diabetes Produkcia glukózy Zmenená signalizácia CNS Glukagón Kortikosteroidy Lipolýza Životný štýl Inkretínová signalizácia T2DM Sekrécia inzulínu Genet. Predispozícia TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Inzulínová rezistencia Nové zistenia za posledných 1 rokov Glitazón (Rimonabant) GLP-1 Normálny- + NPH Inzulín GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H Aspart Lispro- Inzulín Inhalačný inzulín Detemir SGLT -2 I. Glargin DPP-4 H. Glinid GLP-1 nový starý (Rimonabant) Metformín Glitazón Krvný cukor - -GH sulfonylmočoviny Samodiagnostika 196 197 198 199 2 21

Kompletná normalizácia sekrécie inzulínu v prvej fáze po bypassovej operácii Pred operáciou Hmotnosť pred: 143 kg FPG pred: 9,5 mm Hmotnosť 12 m: 78 kg FPG: 4,5 mm 12 mesiacov, 78 kg Bez cukrovky Bez cukrovky Hmotnosť: 65 kg FPG 4,7 mm Polyzogopoulou EV, Diabetes 23; 52: 189-113 tuková bunka = zápal endokrinných orgánov TNFα ukladanie tuku ateroskleróza IL-6 RBP4 lipoproteín lipáza kortizol tukové tkanivo angiotensinogén aldosterón FFS inzulínový inhibítor plazminogénového aktivátora-1 (PAI-1) trombóza arteriálna hypertenzia rezistencia lipidémia degeneratívna toxicita 2 cukrovka

Črevo = endokrinný orgán Žalúdok Pankreatické ostrovy GLP-1 GIP Potraviny Sacharidy Lipidy Črevo Trochu odlišný terapeutický princíp: inkretínový účinok Zdravá glukóza (mmol/l) Inzulín (mu/l) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Glukóza perorálne Glukóza iv 6 12 18 inkretínový efekt 1 5 6 12 18 krát (min)

Dvojitá príčina cukrovky typu 2 Porucha sekrécie inzulínu Inzulínová rezistencia Glukoneogenéza pečene? Pankreas Vylučovanie inzulínu príliš málo neskoro Zvýšená hladina cukru v krvi Zápal Tukové tkanivo Príjem glukózy Príjem svalovej glukózy Potrebujete nové lieky? 2 defekty: inzulínová rezistencia a sekrécia inzulínu 2 lieky: metformín a sekretagógy inzulínu V prípade neúspešnosti: inzulínová terapia

Klasická liečba dvojitého defektu v T2DM metformín + glinid/SH/inzulín metformín + glitazón metformín + AGI glitazón + glinid/SH/inzulín SH + α-glukozidáza-h. Glitazón + α-glukozidáza-h. Inzulínová rezistencia Deficit β-buniek SH: sulfonylmočoviny Perorálne antidiabetiká - inhibítory glukozidázy oneskorený intestinálny príjem glukózy Metformín hyperglykémia Príjem glukózy Inzulínová rezistencia Hepatálna glukoneogenéza X X Produkcia inzulínu Glitazón Citlivosť na inzulín Voľné mastné kyseliny X Produkcia glukózy v pečeni/tvorba sulfonylmoču

Sekrécia inzulínu a sulfonylmočoviny SU 2. K + kanál sa uzatvára 3. Kanál Ca ++ sa otvára 1. Väzba na receptor SUR SUR: depolarizačná membrána receptora sulfonylmočoviny 4. Ca ++ inzulín beta bunka 5. Uvoľňovanie inzulínu zo sekrečných granúl Mechanizmy účinku metformínu (MTF) ) Glukoneogenéza - MTF glykogén - glykogenolýza glukóza + - MTF krvný cukor MTF + výroba glukózy glykolýza glukóza (pečeň)? - Sila absorpcie (svalu) glukózy MTF glukózy (čriev)

Farmakologické vlastnosti jednotlivých prípravkov Liečivo Repaglinid Gliklazid Glibenklamid Glimepirid (NovoNorm) (Diamicron) (Daonil) (Amaryl) Metabolizmus Pečeň Pečeň Pečeň Pečeň Aktívne metabolity NIE NIE ÁNO ÁNO Eliminácia obličkami 8% 6-7% 5% 6% žlčou/stolicou 92% 3 -4% 5%

4% T/2 1 h 6-12 h 5 h 5-8 h 1-2 h 1-2 h Doba pôsobenia 3-4 h 1-15 h 16-24 h

2-24 h Glitazón VLDL Glukóza FFS FFS PPAR X X X Apoptóza FFS Glukóza stimulovaná sekrécia inzulínu GLUT-4

Funkcia p-buniek v T2DM 1 Progresívna strata funkcie p-buniek pred diagnostikovaním funkcie p-buniek (%) 8 6 4 2 Sulfonylmočovinová diéta Metformín 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 rokov od stanovenia diagnózy UKPDS Group. Cukrovka. 1995; 44: 1249 1258. Ostrovček pankreasu 1 - 3% hmotnosti pankreasu, 2% prívod krvi

Hmotnosť β-buniek u pacientov so zníženou glukózovou toleranciou (GGT) a diabetom 2. typu Objem β-buniek (%) 3. 2,5 2. 1,5 1.5 2,5% 1,5% P 15 mmo UKPDS 34. Lancet 1998: 352: 854 865 n = na začiatku; Kahn a kol., (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 telesnej hmotnosti pri liečbe monoterapiou rosiglitazónom, metformínom alebo glibenklamidom ADOPT + 5 kg Δ 8 kg (Avandia) (glibenklamid) -3 kg ADOPT štúdia, Kahn SE et al., N Engl J Med 26; 355: 2427-43

Prírastok hmotnosti pri liečbe populáciou: 0,5 - 1. kg ročne po 2. prahu obličiek LJ pri 1 mm (HbA1c približne 7,2%) Na 1% HbA1c: Hmotnosť 3 kg ročne (57 kcal/d = 8 g/deň) 15 g cukru = 6 kcal Carson a kol. Diabetes 1993; 42: 17 77 inkretínový účinok zdravý diabetes typu 2 glukóza (mmol/l) inzulín (mu/l) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 glukóza perorálna glukóza iv 6 12 18 inkretínový účinok 1 5 6 12 18 krát ( Min.) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 inkretínový efekt 1 5 6 12 18 čas (min.)

Sekrécia a inaktivácia jedla GLP-1 Črevná sekrécia GLP-1 GLP-1 t 1/2 = 1 - 2 minúty Aktívny GLP-1 GLP-1 = peptid podobný glukagónu 1; DPP-4 = dipeptidyl peptidáza 4 DPP-4 GLP-1 neaktívna (> 8% poolu) Deacon CF a kol. Cukrovka. 1995; 44: 1126-1131. Štruktúra natívnych GLP-1 a 2 GLP-1 analógov t/2:

Liraglutid = vyššia plazmatická hladina GLP-1 ako exenatid Normalizovaná koncentrácia (%) 2 4 6 8 1 Exenatid BID Liraglutid OD 4. 4,5 5. 5,5 6 6,5 7. Čas po prvej dávke (dni) pm n M 5 1 2 3 4 28 12 16 2 24 8 Absolútna koncentrácia Jonker et al, Diabetes 56 (Suppl 1): A16; 65-P 39 GLP-1 analógy s krátkym polčasom kontroly, najmä postprandiálna glukóza Plazmová glukóza (mmol/l) 13 12 11 1 9 8 7 Exenatid, Týždeň exenatidu, 52. týždeň 3: Pred Brkfast Po Brkfast Pred obedom Po obede Pred večerou Po večeri Pred spaním Nauck MA, et al. Diabetológia. 27; 5: 259-267

Analógy GLP-1 s dlhým polčasom kontroly nalačno a postprandiálna hladina glukózy 16 Liraglutid 1,9 mg východisková hodnota 1,9 mg týždeň 14 Plazmatická glukóza (mmol/l) 14 12 1 8 6 4 Pred Brkfast Po Brkfast Pred obedom Po obede Pred večerou Po večeri Vilsbøll et al, Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c zníženie analógov GLP-1? Byetta? HbA1c (%) LEAD štúdie Drucker DJ, Nauck MA. Lancet 26; 368: 1696 75

Zníženie HbA1c spoločnosťou Victoza v porovnaní s inými OAD (LEAD 1-6) Východisková hodnota A 1c% . 2.4.6 Zmena v HbA 1c (%). 8 1. 1,2 1,4 1,6 Monoterapia Kombinácia Met LEAD-3 LEAD-2 8,6 8,6 8,4 8,2 8,2 1,2 51% 43% 1,6,9 1,3 1,3 1,1 Kombinácia SU Met + TZD LEAD-1 LEAD-4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,4 1,4 1,5,8 1,5 1,5,5 Met + SU kombinácia LEAD-5 8,3 8,1 1,1 1,3 Met a/alebo SU LEAD-6 8,2 8,1 1,1,8 Liraglutid 1,2 mg Liraglutid 1,8 mg Glimepirid Rosiglitazón Glargín Placebo Exenatide Marre a kol. Diabetická medicína 29; 26; 268 78 (LEAD-1); Nauck a kol. Diabetes Care 29; 32; 84 9 (LEAD-2); Garber a kol. Lancet 29; 373: 473 81 (LEAD-3); Zinman a kol. Diabetes Care 29; 32: 1224-123 (LEAD-4); Russell-Jones a kol. Diabetologia 29; 52: 246-55 (LEAD-5); Buse a kol. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Zmeny hmotnosti v kvartiloch po 3 rokoch 5 Váhová odpoveď v kvartile I II III IV Zmena telesnej hmotnosti (kg) -5-1 -13 kg -6,6 kg -3,4 kg +1,6 kg N = 217; Priemerná (± SE) -15 Priemerná východisková hmotnosť (kg): 11 97 1 1 Buse JB et al. ADA 27

Hlavné vedľajšie účinky agonistov GLP-1: Nevoľnosť 1 8 Exenatid 2x/deň Liraglutid 1x/deň Nevoľnosť (%) 6 4 2,75 mg 2, mg 1,9 mg DeFronzo, 25 Buse, 24 Kendall, 25 Zinman, 26 Madsbad, 24 Nauck, 26 Vilsbøll, 26 Drucker and Nauck, Lancet 26; 368: 1696-75 Inhibítory DPP-IV: Gliptín ENT OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Vildagliptín (Galvus) Sitagliptín (Januvia) Saxagliptín (Onglyza)

Zníženie HbA1c (oproti placebu) Sekrécia jedla GLP-1 a inaktivácia GLP-1 pri cukrovke typu 2 Črevná sekrécia GLP-1 Aktívny GLP-1 GLP-1 = peptid podobný glukagónu 1; DPP-4 = dipeptidyl peptidáza 4, inhibítor DPP-4, DPP-4, GLP-1 neaktívny, Deacon CF a kol. Cukrovka. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Sitagliptín: HbA1c znižujúca východiskovú hodnotu HbA 1c 5 ml/min 1 mg 5 mg 3–5 ml/min 5 mg 2,5 mg 35), životný štýl, dodržiavanie

Inkretínové mimetiká Účinné antidiabetické lieky Žiadna hypoglykémia v monoterapii Analógy GLP-1 Injekcia Strata hmotnosti Časté Účinky GI-NW GLP-1 Inhibítory DPP-IV Orálna terapia Váhovo neutrálne Zriedka účinky GI-NW GLP-1 a GIP 1x denne a orálne = jednoduché náklady? .5 -1,2 sfr. Metformínsulfonylmočoviny 2,1-2,9 sfr. Glinid inzulín gliptín 3,1-5,7-8,3 sfr. Glitazón GLP-1 analóg

Vedľajšie účinky, bezpečnosť, dlhodobé skúsenosti Inzulín (bezpečnosť, dlhodobé skúsenosti)? Inhibítory DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza), NW: málo; žiadne dlhodobé skúsenosti s analógmi GLP-1 (Byetta, Victoza) NW: nauzea; schéma dlhodobej skúsenosti s liečbou diabetes mellitus typu 2 USZ: 21; Jeden liek na skupinu Intervencia HbA1c (%) telesnej hmotnosti (kg/rok) na 1% HbA1c Krok 1 Životný štýl (strava, pohyb) 1-2-4. Krok 2 Kombinácia metformínu 1-1,5-1, 1,5 inhibítora DPP-4 (Januvia): Janumet. 6-1. 1,5-2 . - -1. nie je na zozname analóg GLP-1 (Byetta, Liraglutid (aplikácia) 1.-1.5-4. Krok 3 sulfonylmočovina (Diamicron MR 3) Glinid (NovoNorm) 1.-1,5 3. Glitazon (pioglitazon) 1. 4. Inzulín (pred spaním ): Levemir, Lantus 1.-1.5 3. Krok 4 Zintenzívnená inzulínová terapia 1.5-5.3.

Správa domov: Liečebné ciele pre diabetes mellitus 2. typu (21) nikotín zastavuje inhibítor agregácie krvných doštičiek krvný tlak 1, mmol/l (muži) a> 1,3 mmol/l (ženy) LDL cholesterol