Terapia autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek

Liečba autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek

Kuhn, E. Wolfgang; Walz, Gerd

autozomálne

Pozadie: Autozomálne dominantné dedičné polycystické ochorenie obličiek (ADPKD) postihuje asi 1 z 2 000 ľudí v Európe. Terapia doteraz pozostávala z liečby komplikácií.

Metóda: V PubMed sa uskutočnilo výberové vyhľadávanie literatúry so zameraním na publikácie z posledných troch rokov.

V PubMed sa uskutočnilo selektívne vyhľadávanie literatúry s kľúčovým slovom „ADPKD“. Dôraz sa kládol na intervenčné a kohortné štúdie za posledné tri roky. Okrem toho boli zohľadnené výsledky konferencií „Diskusie o obličkových chorobách: zlepšovanie globálnych výsledkov (KDIGO)“, ktoré sa uskutočnili vo februári 2014. Ak sa to považovalo za dôležité pre interpretáciu štúdií, bola použitá staršia literatúra.

ADPKD je spôsobený mutáciami v génoch polycystickej choroby 1 (PKD1) alebo 2 (PKD2); génové produkty sa nazývajú polycystín-1 a „prechodný receptorový potenciál PKD podobný 2“ (TRPP2) (3). Zatiaľ čo polycystín-1 je veľký receptor umiestnený na membráne, TRPP2 je iónový kanál. Toto ochorenie sa dedí ako autozomálne dominantný znak, čo znamená, že ochorenie sa dá zvyčajne zistiť u jedného z rodičov. Avšak kvôli vysokej miere spontánnych mutácií (približne 6–8%) alebo subklinickému priebehu u rodičov je rodinná anamnéza neúčinná až v 30% prípadov.

Inhibícia aktivity mTORC1 (16-19), ako aj akumulácia cAMP sa skúmali v niekoľkých klinických štúdiách (tabuľka). V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii inhiboval mTORC1 everolimus spomalenie zväčšenia objemu obličiek (TKV), ale nezlepšil funkciu obličiek (18). Za dôvod sa považuje už pokročilá fáza ADPKD s nezvratnými zmenami. Okrem toho existujú experimentálne dôkazy o tom, že udržanie funkcie v pokročilých štádiách ochorenia závisí od mTORC1 (20).

Ďalším spôsobom, ako inhibovať produkciu cAMP, je stimulovať Gai analógmi somatostatínu. V štúdii ALADIN bolo zvýšenie TKV po dvanástich mesiacoch u 38 pacientov s ADPKD liečených oktreotidom „dlhodobo pôsobiacim opakovateľne“ (LAR) nižšie o 46 ml oproti 143 ml, ale po troch rokoch sa účinok už významne nelíšil, čo je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené nerovnomerným rozdelením skupín, pokiaľ ide o veľkosť a funkciu obličiek (28). Štyria z 38 pacientov trpeli cholelitiázou alebo akútnou cholecystitídou, preto je potrebné tento prístup preskúmať v ďalších štúdiách. U dospievajúcich pacientov s ADPKD v ranom štádiu ADPKD (priemerný vek: 16 rokov, klírens kreatinínu: 135 ml/min) dokázal pravastatín v štúdii s jedným centrom ročne spomaliť zväčšenie obličiek o 2,7% (29) (tabuľka) ). Preto sú zaujímavé multicentrické štúdie so statínmi.

Liečba ADPKD bola ešte pred niekoľkými mesiacmi zameraná na podporné opatrenia odporúčané na konferencii KDIGO vo februári 2014, najmä kontrola krvného tlaku (6). Výsledky štúdie z posledných troch rokov sú dôvodom na upresnenie riadenia pre pacientov s ADPKD (obrázok 4).

Diagnostika a genetické poradenstvo

U mnohých pacientov je predpovedanie terminálneho zlyhania obličiek a začatie renálnej substitučnej liečby rozhodujúce. Veľa osobných rozhodnutí, napríklad plánovanie rodiny a kariéry, závisí od budúceho kurzu. Aj keď hodnotenie rizika na základe veku, funkcie obličiek a TKV ešte nebolo klinicky validované, dá sa predpokladať, že v priemere riziko progresie koreluje s veľkosťou obličiek. Preto sa na stretnutí KDIGO v roku 2014 odporúčalo základné vyšetrenie na stanovenie veľkosti obličiek (6). Na tento účel je v špecializovaných strediskách možné MRI so štandardizovaným protokolom. Na odhad veľkosti pomocou ultrazvuku je vhodný upravený elipsoidný vzorec založený na parametroch výšky, šírky a hĺbky. Takéto vzorce sa však nedajú použiť pre asymetrické obličky a nadhodnocujú veľkosť obličiek asi o 25%. Nová práca ukazuje, že dĺžka obličky> 16,5 cm predpovedá pokles funkcie obličiek (7).

Na rozdiel od chronickej renálnej insuficiencie, pre ktorú sa v súčasnosti odporúča relatívne vysoké nastavenie tlaku ≤ 140/90 mm Hg (34), podporuje štúdia HALT-PKD prísnu kontrolu tlaku krvi s výrazne nižšími cieľovými hodnotami (30, 31). Na základe situácie v štúdii by mal byť u mladých pacientov s vysokým rizikom progresie (zväčšené obličky, rodinná anamnéza, pokiaľ ide o čas zlyhania obličiek, proteinúria, celková zrelosť) a eGFR> 60 ml/min, krvný tlak 7 l/deň (35) rezultátom poly- a noktúrie. Každodenný život, ktorý určite nie je prijateľný pre všetkých pacientov a ktorý viedol k 23% predčasnému ukončeniu štúdia. Je preto obzvlášť dôležité identifikovať pacientov, z ktorých bude mať čo najväčší úžitok. Mladí pacienti vo veku ≤ 30 rokov s veľkými obličkami (kombinovaný objem obličiek ≥ 1 500 ml) a konfliktom záujmov eGFR majú vysoké riziko progresie.
Prof. Kьhn dostal od spoločnosti poplatky za prednášku a náhradu cestovných výdavkov
Fresenius.

Walz obdržal poplatky za prednášky a poplatky za stretnutia poradných rád od Otsuka a Alexion.

Rukopisné dáta
predložené: 13. apríla 2015, prijatá revidovaná verzia: 9. septembra 2015

Adresa autora
Prof. Dr. med. Gerd Walz
Interná klinika IV, Univerzitné lekárske stredisko vo Freiburgu
Hugstetter Strasse 55, 79106 Freiburg
[email protected]

Ako citovať
Kьhn EW, Walz G: Liečba autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 884-90.
DOI: 10,3238/arztebl.2015.0884