Terminálne zlyhanie obličiek po liečbe sarkómom Konečné štádium ochorenia obličiek po liečbe sarkómom - PDF
Terminálne zlyhanie obličiek po liečbe sarkómom Konečné štádium ochorenia obličiek po liečbe sarkómom Jeseň 3/2014 28. marca 2014 Nefrológia Onkológia Dorothea Baumann 1, Kerstin Amann 2, Eberhard Schlatter 3, Giuliano Ciarimboli 3, Hans-Georg Kopp 1, Martin Müller 1, Torsten Kluba 4, Gellert Bakos 5, Isabell Steinke 6, Hanno Bunz 1, Peter Weyrich 1, Ferruh Artunc 1 1 Medical Clinic, University Hospital Tübingen 2 Pathological Institute, University Hospital Erlangen 3 Medical Clinic D, Experimental Nephrology, University Hospital Münster 4 Orthopedic Clinic, University Hospital Tübingen 5 Pathology Inštitút, Univerzitná klinika Tübingen 6 Dialyzačné stredisko Filderstadt Strana 1 z 38
Úvod> Renálna insuficiencia sa často vyskytuje u pacientov so zhubnými nádorovými ochoreniami, ktoré môžu byť spôsobené samotným nádorom a/alebo terapiou. > Zhubné nádory môžu poškodiť obličky prostredníctvom syndrómu rozpadu nádoru, infiltrácie, paraproteinémie, sekundárnych glomerulopatií alebo obštrukčných porúch [1]. > Niektoré chemoterapeutické látky môžu mať nefrotoxické účinky na základe zvláštnych mechanizmov poškodenia v obličkách. > Hlásime sa o 67-ročnom pacientovi, u ktorého sa po ukončení úspešnej chemorádioterapie vyskytlo progresívne zlyhanie obličiek. PubMed [1] Perazella M. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713 1721, strana 2 z 38
Kazuistika Anamnéza> Prezentácia na ortopedickej klinike kvôli subfasciálnemu nádoru mäkkých tkanív pravého ventrálneho stehna, ktorý existoval rok a ktorý pacient mohol sám cítiť a ktorý sa teraz zväčšil. > Nezistili sa žiadne príznaky B ani senzomotorické deficity. > Doterajšie stavy> arteriálna hypertenzia> hypercholesterolémia> alergická rinitída a rôzne potravinové alergie> lieky> irbesartan/hydrochlorotiazid 300/25 mg 1-0-0> atorvastatín 20 mg 0-0-1> ASA 100 mg 1-0-0 strana 3 z 38
Kazuistika Zistenia z fyzikálneho vyšetrenia> 67 rokov, hmotnosť 95 kg pri výške 175 cm, BMI 31 kg/m²> Cor> Pulmo> čisté zvuky srdca, srdcová frekvencia 76/min, krvný tlak 130/70 mm Hg> vezikulárny dýchací hluk na oboch stranách, žiadny hluk v pozadí, žiadny Tlmenie> brucho> mäkká brušná stena, črevné zvuky, žiadna tlaková bolesť, žiadna organomegália> končatiny> na pravej strane stehna viditeľná a hmatateľná, pohyblivá, asi 5 cm veľká hmota; Cirkulačné, motorické a senzorické funkcie neporušené> Žiadna bolesť búšenia cez chrbticu a obličky> Neurologický stav> Žiadne abnormality Stránka 4 z 38
Kazuistika Diagnostické laboratórium pri prijatí Parameter Hodnota Referenčný rozsah Parameter Hodnota Referenčný rozsah Leukocyty [1/µl] 6630 4000-9500 Sodík [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobín [g/dl] 13,2 12,0-16,0 Draslík [mmol]/l] 4,1 3,5-4,8 stredný korpuskulárny hemoglobín (MCH) [pg] 30,1 27-34 vápnik [mmol/l] 2,2 2,1-2,3 priemerný korpuskulárny objem (MCV) [fl] 87,9 80-93 fosfát [mmol/l] ne 0,8 - 1,5 krvných doštičiek [tisíc/ul] 243 150 - 450 C-reaktívny proteín [mg/dl] 4,19 60 štandardného hydrogenuhličitanu [mmol/l] n.e. 20 - 25 močoviny [mg/dl] 42 12 - 46 bázický prebytok [mmol/l] n.e. -3 - +2 MDRD-GFR = Úprava stravy pri rýchlosti ochorenia obličiek - glomerulárna filtrácia. n.e. = neposudzované, strana 5 z 38
Kazuistika Diagnostika MRI stehno> Vaše zistenia? Váženie T1 Váženie T2 po podaní kontrastnej látky MRI, magnetická rezonančná tomografia Strana 6 z 38
Kazuistika Diagnostika MRI stehno> asi 5 cm dlhé, subfasciálne, kontrastné činidlo absorbujúce nádor mäkkého tkaniva ventrálneho stredného stehna (šípka) T1 váženie T2 váženie po podaní kontrastnej látky> staging CT nevykazoval žiadny dôkaz o ďalšom šírení. MRI, magnetická rezonančná tomografia Stránka 7 z 38
Kazuistika Diagnostika Histopatológia biopsie vzorky z tumoru Farbenie hematoxylin-eozínom (HE), 5-násobné zväčšenie HE farbenie, 20-násobné zväčšenie> Vaše nálezy? Strana 8 z 38
Kazuistika Diagnostika Histopatológia biopsie vzorky z nádoru * Farbenie hematoxylin-eozínom (HE), 5-násobné zväčšenie HE, 20-násobné zväčšenie> Popisná diagnóza: vysoko kvalitná (nekróza s krvácaním *), polymorfná (na základe tvaru bunky, šípky) myxoidný sarkóm bez jasnej diferenciácie čiar. > Rýchlosť proliferácie MIB-1 20% (vyrobená v protilátke Borstel č. 1). Žiadna expresia CD34, desmin, caldesmon, panzytokeratín, S-100. TNM štádium T2b N0 M0 (veľkosť nádoru [T]> 5 cm, žiadne postihnutie lymfatických uzlín [N], žiadne metastázy [M], AJCC štádium III [Americký spoločný výbor pre rakovinu]). > Celkovo by bol nádor kompatibilný s myxofibrosarkómom; konečnú diagnózu nemožno stanoviť s obmedzeným zastúpením na vzorke biopsie. Strana 9 z 38
Kazuistika o liečbe sarkómom> Interdisciplinárna konferencia o sarkóme:> Neoadjuvantná terapia podľa IAWS (Medzinárodná pracovná skupina pre sarkómy mäkkých tkanív) - odporúča sa registračný protokol pred resekciou> Neoadjuvantná liečba podľa protokolu štúdie IAWS z roku 2006> Neoadjuvantná chemoterapia doxorubicínom a ifosfamidom (3 mg/m², d1) a ifosfamid (3 g/m², d1-3)> neoadjuvantná rádiochemoterapia aplikovaná ďalšie 2 mesiace bola 5 x 1,8 Gy/týždeň až do cieľovej objemovej dávky 50,4 Gy. 6 megavoltových fotónov. Okrem toho, ak sa na d1 + 2 aplikoval ifosfamid 3 g/m² dvakrát týždenne, pacient dostal regionálnu hypertermiu (spolu 8 aplikácií)> Komplikácie počas chemoterapie: predĺžená aplázia a zvýšenie plazmatickej koncentrácie kreatinínu> en bloc resekcia sarkómu 5 mesiacov po diagnostikovaní> Pooperačné štádium: ypt1b, pnx, lokálne R0, L0, V0, stupeň nádoru: GX (neoadjuvantná liečba Zn) Strana 10 z 38
Kazuistika Diagnostika Histopatológia nádoru pooperačne sfarbenie HE, 5-násobné zväčšenie> Vaše nálezy? Strana 11 z 38
Kazuistika Diagnóza histopatológia nádoru po operácii Zafarbenie HE, 5-násobné zväčšenie> Pooperačná resekcia (R0)> Pravé zvyškové nádorové tkanivo (V ďalšom pooperačnom kurze došlo k vzrastajúcemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie kreatinínu až na 4,5 mg/dl kreatinínu (mg/dl). dl) normálny rozsah: 0,6 - 1,1 5 chemoterapia chemoterapia chemorádioterapeutická resekcia 1,1 0,6 mesiac 0 mesiac 2 mesiac 4 mesiac 6 mesiac 8 mesiac 10 strana 13 z 38
Kazuistika Diagnostika Laboratórne vyšetrenia Parameter Hodnota Referenčný rozsah Parameter Hodnota Referenčný rozsah Leukocyty [1/µl] 6600 4000-9500 Sodík [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobín [g/dl] 9,4 12,0-16,0 Draslík [mmol/l ] 4,1 3,5 - 4,8 stredný korpuskulárny hemoglobín (MCH) [pg] 32,4 27-34 vápnik [mmol/l] 2,4 2,1-2,3 priemerný korpuskulárny objem (MCV) [fl ] 93,6 80 - 93 fosfátu [mmol/l] 0,5 0,8 - 1,5 krvných doštičiek [tisíc/µl] 207 150 - 450 C-reaktívny proteín [mg/dl] 0,71 60 štandardného hydrogenuhličitanu [ mmol/l] 21,9 20 - 25 močoviny [mg/dl] 106 prebytok 12 - 46 báz [mmol/l] -1,9-3 - +2 MDRD-GFR, úprava stravy pri chorobách obličiek - glomerulárna filtrácia - strana 14 od 38
Kazuistika Diagnostika Laboratórne vyšetrenia: Moč Močové prúžky Diferenciácia proteínov od spontánneho moču Parameter Hodnota Referenčný rozsah Parameter Hodnota Referenčný rozsah pH 5,0 4,8-7,4 Vylučovanie bielkovín [mg/g kreatinínu] 1 000 Vaše nálezy? Strana 15 z 38
Prípadová diagnostika Diagnostika Laboratórne vyšetrenia: Moč Močové prúžky Diferenciácia proteínov od spontánneho moču Parameter Hodnota Referenčný rozsah Parameter Hodnota Referenčný rozsah pH 5,0 4,8-7,4 Vylučovanie proteínov [mg/g kreatinínu] 1000 Väčšinou vzor poškodenia proximálneho tubulu> Pre ďalšie objasnenie vykonajte punkciu obličiek 38
Kazuistika Diagnostika Prehľad cylindrickej vložky s obličkami> Vaše nálezy? Zafarbenie HE, zväčšenie 2,5 x strana 17 z 38
Kazuistika Diagnostika Prehľad dierovaných cylindrov> Adekvátna biopsia obličky so zafarbením HE 17 glomerulov, 2,5-násobné zväčšenie strana 18 z 38
Kazuistika Diagnostická svetelná mikroskopia> Vaše zistenia? Zafarbenie HE, 20-násobné zväčšenie Zafarbenie HE, 40-násobné zväčšenie Strana 19 z 38
Kazuistika Diagnostika Svetelná mikroskopia Sfarbenie obličkového tkaniva HE farbenie, 20-násobné zväčšenie HE farbenie, 40-násobné zväčšenie> Masívne poškodenie proximálnych tubulárnych buniek iba so zvyškovou bazálnou membránou (čierne šípky). Distálne tubuly neporušené (modré šípky). Glomeruli normal (červené šípky). Vsadenie: znázornenie normálneho proximálneho tubulu (fialové šípky). Strana 20 z 38
Prípadová štúdia diagnostika elektrónová mikroskopia> vaše zistenia? Zväčšenie 2000 x, strana 21 z 38
Kazuistika Diagnostika Elektrónová mikroskopia 2000-násobné zväčšenie> Pravidelné glomerulárne bazálne membrány, podocyty s intaktnými procesmi chodidla (šípky) strana 22 z 38
Kazuistika Diagnóza> Valec renálnej piesty s najťažšími znakmi difúzneho, potenciálne čiastočne reverzibilného poškodenia tubulárneho epitelu so zväčšeným a čiastočne bizarné tubulárne epiteliálne jadrá vhodné na toxické poškodenie počas liečby ifosfamidom> tiež mierna tubulárna atrofia a intersticiálna fibróza (asi 10%) a mierna arterioskleróza a arterioloskleróza> žiadna infekcia polyomavírusmi> žiadny dôkaz imunitného komplexu glomerulonefritída alebo amyloidóza strana 23 z 38
Kazuistika Ďalší kurz> Výtok s kreatinínom 3,2 mg/dl s odporúčaním na pitie najmenej 2 l denne, pravidelné kontroly hmotnosti a retenčných parametrov, ako aj vyhýbanie sa nefrotoxickým liekom> o 2 mesiace neskôr:> Opätovný vstup na pohotovosť, ak začne urémia po febrilnej infekcii horných dýchacích ciest pred 3 týždňami> zahájenie hemodialýzy S-kreatinínom 10,7 mg/dl S-močoviny 164 mg/dl kreatinínu (mg/dl) 10 5 normálne rozmedzie 1,1 0,6 hemodialýza mesiac 0 mesiac 2 mesiace 4 mesiace 6 mesiacov 8 mesiacov 10 Strana 24 z 38
Kazuistika Priebeh substitučnej liečby obličkami> Po začatí hemodialýzy nedošlo k výraznému zlepšeniu detoxikačnej funkcie obličiek o šesť mesiacov neskôr, a to napriek úplne zachovanej diuréze. > Preto bola uvedená indikácia liečby chronickou dialýzou. > Z dôvodu väčšej nezávislosti postupu si pacient prial prejsť na peritoneálnu dialýzu. To však bolo kontraindikované kvôli generalizovanej divertikulóze hrubého čreva s dvoma epizódami divertikulitídy v priebehu 3 mesiacov. > Následné vyšetrenia pomocou MRI zatiaľ nepreukázali žiadny náznak recidívy základného ochorenia. > Kontrastná látka obsahujúca gadolínium, ktorá sa tu podávala, sa kvôli profylaxii nefrogénnej systémovej fibrózy musela odstrániť tromi po sebe nasledujúcimi hemodialýzami [1]. PubMed [1] Artunc F a kol. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 Suppl: F1, strana 25 z 38
Diskusia o vedľajších účinkoch ifosfamidu Časté vedľajšie účinky (> 10%):> CNS: toxicita pre CNS alebo encefalopatia (12 - 15%; antidotum: metylénová modrá na inhibíciu monoaminooxidázy A)> pokožka: alopécia (83 - 90%; 100% pri kombinovanej liečbe) > Endokrinológia/metabolizmus: metabolická acidóza (31%)> gastrointestinálny trakt: nauzea/vracanie (47-58%)> krv: leukopénia (50-100%; stupeň 4: 50%; nadir: 8-14 dní), anémia (38) %), Trombocytopénia (20%, stupeň 3/4: 8%)> obličky/urogenitálny trakt: hemoragická cystitída (6-92%; prevencia podaním Mesny; výrazná hematúria 8-12%) zriedkavé vedľajšie účinky (1-10%):> Koža: flebitída (2-3%)> gastrointestinálny trakt: anorexia (1%), zvýšený bilirubín (2-3%), zvýšená transamináza (2-3%)> krv: neutropenická horúčka (1%)> oblička: dysfunkcia obličiek (6 %)> Infekcie (8 - 10%) www.uptodate.com Strana 26 z 38
Diskusia Nefrotoxicita ifosfamidu> Ifosfamid je alkylant súvisiaci s cyklofosfamidom. Ifosfamid Cyklofosfamid> Oba sú metabolizované a aktivované podobne v pečeni systémom cytochrómu P450:> Najskôr hydroxyláciou na atóme C4 vzniká protinádorovo účinný fosforamidový yperit a akroleín. Oxidáciou bočného reťazca vzniká chlóracetaldehyd [1]. > Chlóracetaldehyd a akroleín sú zodpovedné za toxické vedľajšie účinky:> Akroleín má toxický účinok na urotel a môže vyvolať hemoragickú cystitídu, ktorej je možné zabrániť súčasným podávaním lieku Mesna. > Chlóracetaldehyd je zodpovedný za neurotoxické účinky. > Rozdiel medzi nimi je nefrotoxicita, ktorá sa vyskytuje iba pri ifosfamide. > Pozoruje sa tubulárna toxicita, ktorá môže klinicky viesť k Fanconiho syndrómu (glukozúria, fosfatúria, bikarbonatúria, vylučovanie proteínov s malou molekulou). PubMed [1] Kurowski V a kol. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-153 strana 27 z 38
Diskusia o tubulotoxicite ifosfamidu> Mechanizmus tubulotoxicity ifosfamidu bol objasnený iba nedávno:> Selektívna absorpcia ifosfamidu do proximálnych tubulárnych buniek prostredníctvom transportného prostriedku pre ľudské transportéry organických katiónov2 hrá rozhodujúcu úlohu [1]. luminálna H + H + Proximálna tubulárna bunka MATE1 MATE2-K bazolaterálna> Hoct2 je exprimovaný bazolaterálne v proximálnom tubule a sprostredkováva príjem organických katiónov z krvi, ktoré bunku luminálne opúšťajú inými transportérmi a vylučujú sa močom (tzv. tubulárne). Sekrét). H + Na + + karnitín OCTN1 OCTN2 ATP hoct2 MDR1 ADP + P i X PubMed [1] Ciarimboli G a kol. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 Legenda organický katión OCT2 organický katiónový transportér 2 MATE1/2-K multidrogový a toxický extrúzny proteín OCTN1/2 karnitín/transportér organických katiónov MDR1 multirezistentný proteín 1 ATP adenozín triphophat ADP adenozíndifosfát anorganický fosfát P i strana 28 z 38
Toxicita pre diskusné kanáliky ifosfamidu> Ifosfamid je substrátom hoct2, a preto sa akumuluje v proximálnej tubulárnej bunke [1]. > Pretože je tam exprimovaný aj systém cytochrómu P450, ifosfamid sa môže ďalej metabolizovať na fosforamidový yperit, akroleín a chlóracetaldehyd, čo vedie k nefrotoxickým účinkom prostredníctvom alkylácie DNA [2]. > Na rozdiel od ifosfamidu nie je cyklofosfamid substrátom pre hoct2. > To vysvetľuje nedostatok nefrotoxicity cyklofosfamidu, aj keď metabolizmus je veľmi podobný. luminál H + H + H + Na + + karnitín MATE1 MATE2-K OCTN1 OCTN2 MDR1 X Proximálna tubulárna bunka ATP ADP + P i ifosfamid fosforamid horčica akroleín chlóracetaldehyd hokt2 bazolaterálny ifosfamid cyklofosfamid PubMed PubMed [1] Ciarimboli Mol Pharm 2011; 8: 270-279 [2] Kurowski V et al. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-S153 Legenda o organických katiónoch OCT2 transportér organických katiónov 2 MATE1/2-K multidrogový a toxický extrúzny proteín OCTN1/2 karnitín/transportér organických katiónov MDR1 multirezistentný proteín 1 ATP adenozíntrifosfát ADP adenozíndifosfát anorganický fosfát P i strana 29 z 38
Záver z diskusie> Ifosfamid môže spôsobiť terminálnu renálnu insuficienciu prostredníctvom toxicity tubulov, ktorá môže byť spôsobená akumuláciou v proximálnom tubule v dôsledku intracelulárneho vychytávania transportérom organických katiónov (hoct2). > Po liečbe ifosfamidom, najmä u dospelých, je potrebné pozorne sledovať parametre retencie a príznaky poškodenia moču po mnoho rokov, aby sa včas zistila porucha funkcie obličiek. Strana 34 z 38
Súhrn Abstrakt História a zistenia o prijatí: U 67-ročného pacienta mužského pohlavia došlo k progresívnemu zlyhaniu obličiek po úspešnej liečbe sarkómu mäkkých tkanív, ktorá zahŕňala chirurgickú resekciu po neoadjuvantnej rádiochemoterapii aplikáciou doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg/m²) a ifosfamidu ( kumulatívna dávka 33 g/m²). Vyšetrenia: Plazmatická koncentrácia kreatinínu bola zvýšená na 4,5 mg/dl. Po detekcii glukozúrie a α1-mikroglobulinúrie bola vykonaná renálna biopsia. Diagnóza, liečba a priebeh: Histologická analýza odhalila ťažko poškodené tubuly, čo sa dalo vysvetliť toxickým účinkom ifosfamidu. Glomeruli neboli ovplyvnené a javili sa ako normálne. Po dvoch mesiacoch konzervatívnej liečby sa u pacienta vyvinul uremický syndróm vyžadujúci hemodialýzu. Odvtedy sa funkcia obličiek nezotavila, hoci bola zachovaná diuréza. Závery: Ifosfamid môže spôsobiť konečné štádium ochorenia obličiek tubulotoxickým účinkom, ktorý môže byť výsledkom selektívneho intracelulárneho vychytávania do proximálneho tubulu transportérom ľudských organických katiónov 2 (OCT2). Kľúčové slová: ifosfamid tubulotoxicita v konečnom štádiu ochorenie obličiek OCT2 strana 36 z 38
Príspevky DMW k téme (výber) Thieme ejournals Lindner, L. H.; Issels, R. D. Sarkóm mäkkých tkanív: nové poznatky a vývoj Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (31/32): 1556-1559> Abendroth, A .; Bauer, S. Adjuvantná chemoterapia pre sarkóm mäkkých tkanív? Jasné áno a nie Dtsch med Wochenschr 2013; 138 (41): 2107-2110> Kruger, B.; Benck, U .; Singer, T.; Krämer, B. K. Dysfunkcia obličiek v dôsledku liečby Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (38): 1873-1877> Riegel, W .; Kruger, B.; Schnülle, P. Dialýzová terapia a transplantácia obličiek Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (49): 2567-2570> Feldkamp, T.; Bienholz, A; Kribben, A. Akútne zlyhanie obličiek Dtsch med Wochenschr 2011; 136 (5): 194-197, strana 37 z 38