Zápalové pľúca a systémové ochorenie

DR. Susanne Heinzl, Stuttgart

pľúca

Chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD) sa neobmedzuje iba na dýchacie cesty, ale je to systémové ochorenie spojené s podvýživou a úbytkom hmotnosti, atrofiou a slabosťou kostrových svalov a osteoporózou. Kardiovaskulárne poruchy sú tiež spojené s CHOCHP. S terapeutickými inhibítormi PDE-4, ako je cilomilast a roflumilast, sa môže ponúknuť nový terapeutický prístup.

CHOCHP je rozšírená choroba, ktorá má enormné náklady okolo 8 až 12 miliárd eur ročne a ktorá má obrovský vplyv na kvalitu života postihnutých. Pri kardiovaskulárnych ochoreniach má CHOCHP spoločné rizikové faktory, ako je fajčenie cigariet, predispozícia k starobe a preferencia mužov.

CHOCHP je systémové ochorenie spojené s podvýživou a chudnutím. U pacientov s CHOCHP je navyše častejšia atrofia alebo slabosť kostrových svalov. Pacienti s CHOCHP navyše trpia osteoporózou a osteopéniou podstatne častejšie ako inak zdraví ľudia.

U pacientov s CHOCHP sú často zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP). Zvýšené hladiny CRP zase zvyšujú kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Okrem toho boli u pacientov s CHOCHP zistené zvýšené hladiny interleukínu-6 a interleukínu-8, fibrinogénu a faktora nekrózy nádorov alfa.

Odhaduje sa, že asi dva milióny pacientov v Nemecku trpia CHOCHP a kardiovaskulárnymi chorobami súčasne. Výsledky epidemiologickej štúdie ukazujú, že CHOCHP je tretím najbežnejším sprievodným ochorením u pacientov s infarktom myokardu po vysokom krvnom tlaku a cukrovke. Okrem toho je z rôznych štúdií známe, že pacienti s ľahšími formami CHOCHP zomierajú primárne na kardiovaskulárne ochorenia. Kardiovaskulárne príhody sa dnes vyskytujú v súvislosti so systémovými zápalovými procesmi, napríklad sa ukázalo, že zvýšená hodnota CRP je spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod. Tento vzťah je jasnejší ako závislosť kardiovaskulárneho rizika od hladiny LDL cholesterolu. V tejto súvislosti sú zaujímavé výsledky štúdie, podľa ktorej by inhalačné glukokortikoidy mohli znížiť úmrtnosť pacientov s CHOCHP.

Dôležitým regulačným mechanizmom pri tvorbe zápalových mediátorov je systém adenylátcykláza-cAMP (Obr). Enzým adenylátcykláza katalyzuje tvorbu druhej nosnej látky cAMP z ATP, čo zase stimuluje uvoľňovanie zápalových mediátorov aktiváciou ďalších enzýmových systémov, aktivuje génovú expresiu pre TNF alfa, stimuluje množenie rôznych ďalších buniek a zužuje priedušky. cAMP sa v tele rýchlo opäť rozkladá fosfodiesterázami (PDE). Príklady nešpecifických inhibítorov PDE sú teofylín a kofeín.

V súčasnosti je známych jedenásť izofamií fosfodiesterázy. Jednou izoformou je PDE 4, ktorý je produkovaný inhibítormi PDE-4, ako sú cilomilast a roflumilast (Obr) je inhibovaný.

Roflumilast je vo fáze III klinických štúdií na liečbu CHOCHP a bronchiálnej astmy. Program testovania cilomilastu na bronchiálnu astmu bol zrušený vo fáze II kvôli slabej účinnosti, cilomilast sa v súčasnosti stále testuje na CHOCHP.

Dôsledky inhibície PDE-4 v organizme sú:

  • Inhibícia proliferácie a infiltrácie zápalových buniek
  • Inhibícia uvoľňovania prozápalových mediátorov
  • Inhibícia proliferácie hladkého svalstva
  • Bronchodilatácia
  • Zvýšené uvoľňovanie protizápalových mediátorov

Selektívny inhibítor PDE-4 roflumilast sa užíva perorálne v dávke asi 500 ug raz denne; biologická dostupnosť po perorálnom podaní je 80% a neznižuje sa súčasným príjmom potravy alebo fajčením. Roflumilast a jeho najdôležitejší metabolit, roflumilast-N-oxid, inhibujú PDE 4 približne v rovnakom rozsahu, maximálna plazmatická koncentrácia roflumilastu sa dosiahne po 1,5 hodine a roflumilast-N-oxidu po 12 hodinách, eliminačné polčasy sú 10 a 20 hodín.

V šesťmesačnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III s 516 pacientmi s CHOCHP došlo k miernemu, ale významnému zlepšeniu FEV1 v porovnaní s placebom a v maximálnej hodnote exhalácie ráno. Klinický význam týchto zmien je však stále nejasný. Vedľajšie účinky ako nevoľnosť, bolesť hlavy a hnačka boli zriedkavé, väčšinou mierne až stredne závažné a krátkodobé.

Predbežné údaje z inej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie s 250 a 500 µg roflumilastu počas šiestich mesiacov tiež ukázali malé, ale významné zlepšenie hodnôt FEV1 v porovnaní s placebom a tiež významné zníženie priemerných exacerbácií na pacienta. Štúdie zamerané na kvalitu života preukázali zlepšenie s inhibítorom PDE-4 v porovnaní s placebom. Najbežnejšie vedľajšie účinky boli hnačka (2% pri 250 µg a 6% pri 500 µg), nevoľnosť (1 a 3%), úbytok hmotnosti (1 a 2%), bolesť hlavy (1 a 2%) a ospalosť (0 a 2%) ) dňa. Vedľajšie účinky boli zvyčajne mierne až stredne závažné. Prednostne boli registrované u mladších pacientov s bronchiálnou astmou.

Ďalšie štúdie v nasledujúcich mesiacoch a rokoch budú musieť preukázať, kde bude v budúcnosti miesto inhibítorov PDE-4 v liečbe pacientov s CHOCHP a bronchiálnou astmou. Môžu byť užitočné ako súčasť režimu kombinovanej liečby. Vzhľadom na svoj mechanizmus účinku sa javia ako menej užitočné pri akútnej liečbe. Zostáva tiež preukázať, či je možné dosiahnuť rozhodujúce výhody v porovnaní s lacnou, ale nie vždy ľahko použiteľnou terapiou teofylínom.

nafúknuť

Prof. Dr. R. Buhl, Mainz, prof. Dr. C. Vogelmeier, Marburg, prof. Dr. K. F. Rabe, Leiden, satelitné sympózium „COPD - zápalové ochorenie pľúc a systémové ochorenie. Ovplyvnené orgánové systémy, klinické ukazovatele a možná úloha inhibítorov PDE4 “, ktorú usporiadali Altana Pharma a Pfizer GmbH v rámci 46. kongresu Nemeckej spoločnosti pre pneumológiu, Berlín, 17. marca 2005.

Lipworth BJ. Inhibítory fosfodiesterázy-4 na astmu a chronickú obštrukčnú chorobu pľúc. Lancet 2005; 365: 167-75.

Obr. 1. Mechanizmus účinku inhibície PDE-4