Amyotrofická laterálna skleróza a Univerzita pre zriedkavé choroby
Violeta Stan, Oana Stoicănescu
Klinická definícia
Amyotrofická laterálna skleróza je progresívne nueordegeneratívne ochorenie, ktoré zahŕňa poškodenie centrálnych aj periférnych motorických neurónov.
Degenerácia ovplyvňuje kortikospinálny a kortikobulbárny trakt, ako aj neuróny v prednom medulárnom rohu a motorické neuróny v hlavových nervoch. Známky poškodenia centrálnych motorických neurónov (NMC) sú hyperreflexia, Babinského znak a zvýšený svalový tonus, zatiaľ čo poškodenie periférnych motorických neurónov (NMP) sa prejavuje hypotóniou, hyporeflexiou, svalovými kŕčmi a fascikuláciami.
Frekvencia ochorenia
Ročná incidencia ochorenia je 1–3/100 000 obyvateľov, zatiaľ čo prevalencia sa blíži k 4–8/100 000 obyvateľom. Priemerný vek, v ktorom je diagnostikovaná, je 56 rokov v prípade sporadickej formy, vo veku 80 rokov je štandardizovaný výskyt u mužov 10,2/100 000 a 6,1/100 000 u žien.
ALS je bežnejšia u bielej populácie ako u čiernej populácie (1,6/1) a v južnom Pacifiku, kde je vysoký výskyt ALS, Parkinsonovej choroby a demencie.
Genetické aspekty
10% prípadov sú rodinné formy, ktoré možno klasifikovať na základe spôsobu prenosu, špecifického génu a miesta na chromozóme, ale väčšina prípadov je sporadická.
Autozomálny dominantný prenos (AD)
ALS1: spôsobená viac ako 100 mutáciami v géne SOD1 (kódujúcom superoxiddismutázu Cu-Zn) nájdených v 20% rodinných foriem ALS a
3% sporadických foriem ALS, u tých pravdepodobne v dôsledku neúplného prieniku, neúplne určenej rodinnej anamnézy alebo mutácie de novo.
ALS4 (juvenilná forma s prenosom AD a bez bulbárneho postihnutia): začína v dospievaní a má dlhý vývoj, pravdepodobne celý život sa klinicky prejavuje známkami poškodenia NMC, atrofiou distálneho svalu a normálnou citlivosťou. Je spojená s mutáciami v géne SETX, ktorý kóduje senataxínový proteín, ktorý má potenciálnu úlohu pri spracovaní RNA.
ALS6: začína v 37 - 66 rokoch (priemerne 50 rokov), s postihnutím dolných končatín a bulbárnymi znakmi s vývojom 3 - 20 rokov. Posledné štúdie zistili u pacientov s touto formou narušený chromozóm 16q12 a novšie 9p. Budúce štúdie majú potvrdiť toto chromozomálne poškodenie a identifikovať pôvodca génu.
ALS7: bol identifikovaný u heterozygotných rodičov s pravdepodobne neúplnou penetráciou.
Autozomálny prenos - recesívny (AR)
ALS2: gén sa nachádza na chromozóme 2 (2q33-q35) a kóduje v súčasnosti neznámy proteín alzínu.
Predpokladaný gén X-ALS bol identifikovaný na základe modelu na zvieratách, ktoré zažili túto mutáciu. Vyvíja sa s VMC a NMP, ktoré ovplyvňujú skorší nástup u mužov, zvyčajne okolo 20. roku života.
V 90% prípadov ALS sú jedinci bez rodinnej anamnézy. Etiológia týchto prípadov sa považuje za multifaktoriálnu. Predpokladá sa kombinácia oxidačného stresu, toxicity glutamátu, mitochondriálnej dysfunkcie, zápalu a apoptózy. Ďalšia hypotéza: mutácia endoteliálneho vaskulárneho rastového faktora. Posledné štúdie spájajú sporadické formy ALS s nukleotidovým polymorfizmom (SNP) v géne PON umiestnenom na chromozóme 7q.
Faktory životného prostredia inkriminované pri určovaní ALS by boli: vystavenie účinkom ortuti, mangánu, insekticídov, herbicídov, hnojivých látok v spojení s fyzikálnymi a potravinovými faktormi.
Klinické príznaky
Priemerný vek nástupu v sporadických formách je 56 rokov, zatiaľ čo v rodinných formách je to 46 rokov. V sporadických formách sú viac postihnutí muži ako ženy a nástup je skorší. Trvanie choroby je v priemere 3 roky, ale môže sa výrazne líšiť. Smrť zvyčajne nastáva v dôsledku poškodenia dýchacích svalov. Ak dôjde k nástupu pred dosiahnutím veku 55 rokov, vývoj choroby je dlhší bez ohľadu na pohlavie postihnutej osoby. Jednotlivci s diagnostikovanou AL po 80. roku života žijú v priemere o 1,7 roka menej ako jedinci s diagnostikovanou pred 80. rokom života.
Nástup je častejší pri poškodení horných končatín a menej pri bulbárnych znakoch. Rodinná forma sa začína častejšie postihnutím dolných končatín. Pacienti majú typicky asymetrický fokálny motorický deficit na jednej končatine, po ktorom nasledujú distálne fascikulácie, svalové kŕče, ktoré sa časom rozšíria do druhej končatiny. Cievne poškodenie sa prejavuje dyzartriou a dysfágiou. Diagnostickým prvkom pre ALS, ktorý sa už v iných podmienkach nenachádza, je prítomnosť osteotendinóznej hyperreflektivity v oblasti so svalovou atrofiou bez zmien citlivosti. Očné svaly nie sú ovplyvnené.
V súvislosti s topografiou motorického deficitu boli opísané nasledujúce podtypy ALS: progresívna bulbárna paralýza (vyvíja sa s poruchami reči a prehĺtania), progresívna svalová atrofia, primárna laterálna skleróza, juvenilná forma ALS.
Frontotemporálne postihnutie: frontotemporálna demencia - vyvíja sa s uchovávaním pamäti, sociálnou dezinhibíciou, roztržitosťou, kognitívnymi deficitmi pozornosti, abstrakciou, plánovaním a riešením problémov so zachovaním priestorového vnímania a funkcií. U osôb s progresívnou afáziou môže byť ovplyvnený jazyk. 5% osôb s rodinnou formou má frontotemporálnu demenciu.
Ďalšie menej časté príznaky: senzorické poruchy, dysfunkcia zvierača, abnormálne pohyby očí, mimovoľné pohyby a kognitívne dysfunkcie.
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Diagnóza sa stanovuje na základe klinických príznakov, elektromyogramu a vylúčením iných stavov s podobnými príznakmi. Po stanovení diagnózy je možné vykonať genetický test na identifikáciu prítomnosti génu SOD1 u tých, ktorí majú pozitívnu alebo neúplnú rodinnú anamnézu, aby sa objasnil spôsob prenosu.
• Klinická diagnóza: Kritériá ELEscorial pre diagnostiku ALS sa používajú viac na výber pacientov zapojených do štúdií a menej v praxi.
• Diagnóza EMG: zdôrazňuje účasť NMP v klinicky postihnutých regiónoch
• Patologická diagnóza: degenerácia a strata motorických neurónov v predných medulárnych rohoch a motorických jadrách hlavových nervov VII, X a XI a najčastejšie hypoglosálne jadro, axonálna strata so zníženým myelínovým obalom v laterálnom a prednom kortikospinálnom trakte; vo vnútornej kapsule a mozgových stopkách v strednom mozgu je zvýraznená degenerácia kortikospinálneho a kortikobulárneho traktu
• Molekulárne genetické testovanie: identifikácia SOD1 u pacientov so SLA, ktorí majú iného postihnutého člena rodiny, testovanie ALS2 u príbuzných so SLAjuvenil, testovanie ALS8 u pacientov s klinickými príznakmi, genetické molekulárne testovanie iných genetických foriem SLA nie je k dispozícii
• Neuroimagingové testy: Funkčné NMR, Pozitrónová emisná tomografia, Spektroskopické zobrazovanie magnetickou rezonanciou - zvýrazňuje kortikálne abnormality v ALS, ktoré presahujú motorickú kôru
• Transkraniálna magnetická stimulácia vykazuje hyperexcitabilitu motorickej kôry od začiatku ALS, pravdepodobne súvisí s toxicitou glutamátu.
Genetické rady
SLA sa môže prenášať autozomálne dominantne, autozomálne recesívne alebo X-viazané recesívne. Riziko recidívy závisí od spôsobu prenosu.
Testovanie asymptomatických dospelých s rizikom mutácií SOD1 a VAPB je kontroverzné z dôvodu neúplného prieniku, neschopnosti určiť vek nástupu a nedostatku profylaktických opatrení. Z dôvodu individualizácie prediktívnych testov na ich výkon sa odporúča konzultovať s genetikom a psychológom kvôli získaniu informovaného súhlasu. Presný testovací protokol ešte nebol stanovený.
Testovanie rizikových osôb v detstve: na základe konsenzu sa zistilo, že asymptomatickí ľudia mladší ako 18 rokov nebudú testovaní z dôvodu etických, právnych a psychosociálnych dôsledkov týchto genetických testov na deti a dospievajúcich a z dôvodu, že preventívna liečba nie je k dispozícii.
Prenatálna diagnostika
Je to možné analýzou DNA extrahovanej z buniek plodu, a to buď amniocentézou po 15 - 18 týždňoch, alebo z choriových klkov po 10 - 12 týždňoch. Pred vykonaním prenatálneho testu je dôležité, aby bola v rodine identifikovaná genetická mutácia, ktorá spôsobuje ALS.
Vývoj a prognóza
Vývoj choroby je progresívny, nepriaznivý, 50% pacientov zomiera 3 roky po prepuknutí choroby a 90% počas prvých 6 rokov po prepuknutí choroby.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Hodnotiace a následné metódy: globálne stupnice pre ALS (klinické testy), testovanie svalovej sily, elektrofyziologické testy, hodnotenie kvality života
Liečba je paliatívna, ktorá pozostáva z podporných opatrení na zlepšenie kvality života pacienta.
Liečba drogami: antiglutamatergické látky (Rilozol), neurotrofické (IGF1, neurotrofické faktory), antioxidanty, blokátory kalciových kanálov, imunosupresíva, interferón, antivírusové látky, kreatín a symptomatická liečba (anticholinergné látky, tricyklické antidepresíva),.
Pomocou barlí, invalidných vozíkov, výmeny kúpeľňového nábytku.
Adekvátna príprava jedla (zahusťovanie tekutín, tuhé jedlá pripravené ako pyré), endoskopická perkutánna gastrostómia pre správnu výživu a hydratáciu, výživový manažment je dôležitým faktorom v prognóze ochorenia.
Fyzikálna terapia s cvikmi strednej intenzity, individualizovaná, na trup a končatiny - znižuje spasticitu.
Neinvazívna asistovaná ventilácia od objavenia sa bulbárnych znakov zvyšuje mieru prežitia.
Zlepšenie komunikácie pomocou tabletov s abecedou alebo počítačov, ktoré sú v súčasnosti vybavené klávesnicou ovládanou pohybmi očí.
Použitie nízkej dávky žiarenia na submandibulárnych slinných žľazách môže znížiť hypersaliváciu, aspiráciu nadmerného množstva vylučovaných slín, použitie mukolytických látok.
Ďalšie použité terapie: doplnok výživy s vitamínmi (E, C, B), selén, zinok, koenzým Q, betakarotén, N-acetylcysteín, L-metionín, selegilín, prírodné prípravky ako ženšen, gigko biloba - neboli zvýraznené zjavné vylepšenia.
Každodenný život
Fyzikálna terapia a pracovná terapia môžu udržiavať pohyblivosť pacienta a tým aj jeho samostatnosť. Používanie prispôsobenej počítačovej technológie môže uľahčiť písomnú a verbálnu komunikáciu.