Hyperfosfatémia - biológia

A Hyperfosfatémia je zvýšenie hladiny fosfátu v krvi. Hyperfosfatémia sa vyskytuje pri masívnom príjme fosfátov, masívnom uvoľňovaní fosfátu deštrukciou tkaniva, zníženom vylučovaní fosfátov pri pokročilom zlyhaní obličiek a pri stavoch so zvýšenou reabsorpciou fosfátov obličkami. Zvýšenie fosfátu v sére vedie k ukladaniu fosforečnanu vápenatého v cievach a tkanivách. Pri akútnej hyperfosfatémii sú v popredí príznaky poklesu vápniku: svalové kŕče a srdcové arytmie, ktoré môžu viesť až k smrti. Chronická hyperfosfatémia vedie k kalcifikácii tkanív a krvných ciev, čo môže viesť k poruchám krvného obehu, infarktu a mŕtvici. Liečba akútnej hyperfosfatémie je infúzia soľného roztoku a dialýza. Chronická hyperfosfatémia sa lieči nízkofosfátovou diétou a liekmi, ktoré viažu fosfáty v čreve prítomnom v potravinách. Horná medzná hodnota pre anorganický fosfát v krvnom sére je 1,45 mmol/l (5 mg/dl) pre dospelých a v niektorých prípadoch výrazne vyššia pre deti. [1]

Patogenéza

Denne prijímame s jedlom asi 1 000 - 1 200 mg fosfátu, z toho asi 800 mg sa vstrebáva do tela a končí vo vymeniteľnom fosfátovom poole. Skladá sa z intracelulárneho priestoru, ktorý obsahuje asi 70% vymeniteľného fosfátu, mineralizovaná predná časť v kosti s 29% vymeniteľného fosfátu. Krv obsahuje menej ako 1% vymeniteľného fosfátu. Z vymeniteľného fosfátového poolu sa fosfát môže vylučovať obličkami a črevami alebo sa môže zabudovať do kostí ako fosforečnan vápenatý. Kostra funguje ako veľký rezervoár fosfátov (obr. Pod [2]).

U zdravých ľudí sa hladina fosfátov udržuje konštantná vylučovaním fosfátu obličkami. Vylučovanie fosfátov obličkami je regulované paratyroidným hormónom, fibroblastovým rastovým faktorom 23 (FGF23) a koncentráciou fosfátu v krvi:

Paratyroidný hormón, hormón prištítnej žľazy, zvyšuje vylučovanie fosfátu obličkami, ale tiež podporuje uvoľňovanie fosfátu z kostry.
Fibroblastový rastový faktor 23 zvyšuje vylučovanie fosfátu obličkami.
Zvýšené hladiny fosfátov znižujú koncentráciu kotransportných proteínov fosforečnanu sodného v proximálnom tubule obličiek, čím inhibujú reabsorpciu fosfátov cez bunky proximálneho tubulu a tým zvyšujú vylučovanie fosfátov.

Zvýšenie príjmu fosfátov až o 4 000 mg/deň vedie k zvýšenému vylučovaniu fosfátov, hladina fosfátov v krvi sa zvyšuje iba mierne. Masívny príjem fosfátov v priebehu niekoľkých hodín môže naopak viesť k akútnemu zvýšeniu hladiny fosfátov. Chronické zvýšenie hladiny fosfátov je spôsobené zníženým vylučovaním fosfátov pri chronických ochoreniach obličiek alebo zvýšenou reabsorpciou fosfátov, napr. B. pri poruchách metabolizmu paratyroidného hormónu alebo FGF23. [3]

etiológia

Vyvíja sa hyperfosfatémia

masívnym akútnym exogénnym alebo endogénnym príjmom fosfátov, ktorý presahuje schopnosť obličiek vylučovať fosfáty,
so zhoršenou funkciou obličiek v dôsledku zníženej filtrácie fosfátu v obličkovom telese (znížená glomerulárna filtrácia),
s normálnou funkciou obličiek v dôsledku zvýšenej reabsorpcie fosfátu z primárneho moču v renálnom tubule (zvýšená tubulárna)

Masívny akútny príjem fosfátov

Aby sa spôsobilo zvýšenie fosfátu v sére, musí sa v krátkom čase nahromadiť toľko fosfátu, aby bola prekročená kapacita obličiek vylučovať fosfát.

Masívne uvoľňovanie endogénneho fosfátu

Fosfát je najdôležitejší intracelulárny anión. Akákoľvek rozsiahla deštrukcia tkanív preto vedie k uvoľňovaniu veľkého množstva fosfátu. Príklady sú syndróm rozpadu nádoru, deštrukcia svalov (rabdomyolýza) alebo deštrukcia červených krviniek (hemolýza), napríklad v dôsledku transfúznej udalosti.

Akútna hyperfosfatémia vedie k prekročeniu produktu rozpustnosti vápnika a fosforečnanu, teda k vyzrážaniu fosforečnanu vápenatého v tkanivách, a tým k poklesu vápniku v sére. Výsledná hypokalciémia môže spôsobiť vážne príznaky až smrť.

Ďalšími príčinami akútnej hyperfosfatémie sú laktátová acidóza alebo diabetická ketoacidóza.

Masívny príjem exogénneho fosfátu

Roztoky obsahujúce fosfáty sa používajú na čistenie hrubého čreva pred kolonoskopiou. Najmä u starších pacientov a s už existujúcim poškodením funkcie obličiek môže po vyčistení hrubého čreva týmito roztokmi dôjsť k výraznému zvýšeniu hladiny fosfátov; Boli popísané úmrtia na rozsiahlu hypokalciémiu [4] a ireverzibilné zlyhanie obličiek v dôsledku usadenín vápnika a fosfátu v obličkách (akútna fosfátová nefropatia) [5].

Znížené vylučovanie fosfátov pri chronickom zlyhaní obličiek

Častou príčinou chronickej hyperfosfatémie je znížené vylučovanie fosfátov pri renálnej insuficiencii.

Asi 4–8 g fosforečnanu sa denne prefiltruje v obličkových telieskach, väčšina sa reabsorbuje v tubulárnom systéme obličiek, iba 5–20% prefiltrovaného fosfátu sa objaví v moči. Keď rýchlosť glomerulárnej filtrácie klesá, spočiatku klesá reabsorpcia fosfátov; vylučovanie fosfátov je možné týmto spôsobom udržiavať konštantné bez toho, aby hladina fosfátov stúpala. Iba vtedy, keď rýchlosť glomerulárnej filtrácie klesne pod 20 - 25 ml/min, je potrebné zvýšenie hladiny fosfátov v sére, aby sa zabezpečilo dostatočné vylučovanie fosfátov a zabránilo sa pozitívnej rovnováhe fosfátov.

Regulácia reabsorpcie fosfátov pri renálnej insuficiencii je zložitá: v poškodenej obličke sa tvorí menej aktívny vitamín D (kalcitriol), znižuje sa absorpcia vápnika v čreve, klesá hladina vápnika v sére, v dôsledku čoho prištítna žľaza produkuje viac Paratyroidný hormón, ktorý naopak inhibuje reabsorpciu fosfátov v systéme renálnych tubulov. V prípade zhoršenej funkcie obličiek klesá tvorba kostného hormónu fibroblastového rastového faktora 23 (FGF23) v dôsledku nízkej hladiny kalcitriolu, ale súčasne sa obličkami vylučuje menej FGF23. Nakoniec sa zvýši hladina FGF23 v sére, čo tiež inhibuje reabsorpciu fosfátov v obličkách. Okrem toho sú zvýšené hladiny fosfátov schopné priamo inhibovať reabsorpciu fosfátov v obličkových tubuloch.

Okrem toho existuje porucha kostného metabolizmu pri chronickej obličkovej nedostatočnosti, ktorá je charakterizovaná prevahou úbytku kostnej hmoty nad tvorbou novej kosti. Štiepením kostí sa uvoľňuje fosfát, ktorý zhoršuje existujúcu hyperfosfatémiu.

V prípade zhoršenej funkcie obličiek kostra už nemôže adekvátne plniť svoju úlohu zásobníka fosfátov. Keď hladina fosfátov stúpne, dôjde k kalcifikácii mäkkých tkanív v dôsledku usadenín fosforečnanu vápenatého, najmä v oblasti intima a v cievach. Kalcifikácia intimy vedie k poruchám krvného obehu, kalcifikácia média k zvýšenej vaskulárnej stuhnutosti. Vážnymi následkami sú srdcové choroby, arteriálne okluzívne choroby a cerebrovaskulárna nedostatočnosť, ktoré v konečnom dôsledku vedú k významne zníženej dĺžke života ľudí s chronickým ochorením obličiek. (Obr. Pod [6]) [3]

Zvýšená reabsorpcia fosfátu v obličkových tubuloch

Pri normálnej funkcii obličiek, a tým pri normálnej filtrácii fosfátu v [obličkových telieskach], sa môže tiež znížiť vylučovanie fosfátov, ak sa z primárneho moču v renálnom tubule susediacom s obličkovým telieskom reabsorbuje viac fosfátu. Zvýšená tubulárna reabsorpcia sa pozoruje za nasledujúcich podmienok:

Hypoparatyreóza

Ak je sekrécia paratyroidného hormónu paratyroidného hormónu znížená (hypoparatyroidizmus) alebo ak sú bunky renálnych tubulov rezistentné voči účinkom paratyroidného hormónu (pseudohypoparatyroidizmus), zvyšuje sa reabsorpcia fosfátov z primárneho moču a zvyšuje sa hladina fosfátov v sére. Pretože úbytok kostnej hmoty sa znižuje súčasne s nízkym obsahom paratyroidného hormónu, a teda z kostry sa uvoľňuje menej vápnika, hladina vápnika v sére klesá (hypokalciémia).

Akromegália

U niektorých pacientov s akromegáliou bola pozorovaná hyperfosfatémia a reabsorpcia fosfátov môže byť stimulovaná zvýšenými hladinami rastového hormónu a inzulínu podobného rastového faktora I.

Bisfosfonáty

Liečba bisfosfonátmi môže mať za následok zvýšenú reabsorpciu fosfátov ako vedľajší účinok, čo môže viesť k hyperfosfatémii.

Otrava vitamínom D.

Otrava vitamínom D vedie k zvýšenej absorpcii vápnika a fosfátu v čreve. Zvýšená hladina vápnika (hyperkalciémia) inhibuje sekréciu paratyroidného hormónu, zvyšuje sa tubulárna reabsorpcia fosfátov v obličkách a s ňou aj hladina fosfátov. Hyperkalciémia navyše vedie k zúženiu (vazokonstrikcii) obličkových ciev, znižuje sa filtrácia fosfátu v obličkovom telese a hladina fosfátu naďalej stúpa.

Rodinná nádorová kalcinóza

Familiárna tumorózna kalcinóza je zriedkavé autozomálne recesívne dedičné ochorenie, ktoré je spojené so zvýšeným obsahom fosfátov v sére v dôsledku zvýšenej reabsorpcie tubulárnych fosfátov. Mutácie v rôznych génoch môžu viesť k familiárnej nádorovej kalcinóze:

Mutácie v géne GALNT3, ktorý kóduje glykozyltransferázu, a v géne pre rastový faktor fibroblastov 23 vedú k zníženej sekrécii rastového faktora 23 z fibroblastov, čo zvyšuje vylučovanie fosfátu obličkami. Fibroblastový rastový faktor 23 sa môže na svoj receptor viazať iba v prítomnosti koreceptora Klotho, takže mutácie v géne Klotho tiež vedú k hyperfosfatémii.

Hladiny fosfátov sú zvýšené u pacientov s familiárnou tumoróznou kalcinózou. Hyperfosfatémia vedie k kalcifikácii mäkkých tkanív v dôsledku zvýšenej depozície fosforečnanu vápenatého. Pokles hladiny vápnika je kompenzovaný zvýšenou produkciou kalcitriolu. Kalcitriol zvyšuje absorpciu vápnika cez črevo. Sérový vápnik a paratyroidný hormón sú preto pri familiárnej tumoróznej kalcinóze v normálnom rozmedzí.

Iné príčiny

Intravenózne podávanie

Ak je pacient, ktorý nie je schopný pohybu (imobilizovaný), umelo napájaný intravenózne (celková parenterálna výživa), môže tiež stúpať hladina fosfátov, ak množstvo podaného fosfátu zodpovedá bežnej dennej potrebe. Imobilizačný syndróm inhibuje tvorbu kostí a súčasne zvyšuje kostnú resorpciu, ktorá uvoľňuje ďalší fosfát a znižuje potrebu fosfátov. [3]

Pseudohyperfosfatémia

Rôzne látky prítomné v testovanom materiáli môžu falšovať laboratórne stanovenie fosfátov a simulovať zvýšenú hladinu fosfátov (pseudohyperfosfatémia). Pseudohyperfosfatémia je popísaná:

pri chorobách spojených so zvýšením imunoglobulínov, ako je napr
- Mnohopočetný myelóm,
- Waldenströmova choroba a
- Monoklonálna gamapatia,
ak sa zvýšia lipidy v krvi (hyperlipidémia),
ak je sérum kontaminované hemoglobínom (hemolýza),
ak dôjde k zvýšeniu bilirubínu (žltačka) a
keď sa liečia antimykotickým amfotericínom B.

Ak existuje podozrenie na pseudohyperfosfatémiu, stanovenie fosfátov by sa malo vykonať pomocou alternatívnej testovacej metódy.

Príznaky

Príznaky akútnej hyperfosfatémie

Akútne masívne zvýšenie fosfátu vedie k zvýšeniu produktu fosforečnanu vápenatého, fosforečnan vápenatý sa vyzráža v tkanivách, vápnik v sére klesá a dochádza k hypokalciémii. Pri syndróme rozpadu nádoru rozpadajúce sa bunky tiež uvoľňujú draslík. Hyperfosfatémia, hypokalciémia a hyperkaliémia môžu viesť k nevoľnosti, zvracaniu, hnačkám, nechutenstvu, letargii, hematúrii, záchvatom, svalovým kŕčom, tetánii, obehovému kolapsu, ako aj srdcovým arytmiám až po náhlu srdcovú smrť.

Príznaky chronickej hyperfosfatémie

Chronická hyperfosfatémia spočiatku nespôsobuje žiadne príznaky. Zvýšený produkt fosforečnanu vápenatého však vedie k usadeninám fosforečnanu vápenatého v tepnách, kĺboch, spojivovom tkanive a orgánoch, vedie k poruchám obehu, ktoré môžu viesť k infarktu, mŕtvici a uzáverom končatinových tepien. Zriedkavou a obzvlášť závažnou formou je kalcipylaxia, pri ktorej dochádza k rozsiahlej a mimoriadne bolestivej nekróze kože v dôsledku silnej mediálnej kalcifikácie kožných ciev.

Hyperfosfatémia a zvýšený produkt fosforečnanu vápenatého znižujú dĺžku života dialyzovaných pacientov. [7]

terapia

Liečba závisí od toho, či máte akútnu alebo chronickú hyperfosfatémiu.

Liečba akútnej hyperfosfatémie

Akútna hyperfosfatémia s hypokalciémiou je potenciálne život ohrozujúci klinický obraz. Pri normálnej funkcii obličiek sa hladina fosfátov normalizuje do 6 - 12 hodín po akútnom záchvate fosfátu, ale môže dôjsť k trvalému poškodeniu obličiek. Elimináciu fosfátu je možné urýchliť infúziou fyziologického soľného roztoku alebo dialýzou.