Inhibítory SGLT ako terapeutická možnosť u pacientov s diabetes mellitus 1. typu SpringerLink
Inhibítory SGLT ako terapeutická možnosť pre pacientov s diabetom 1. typu
Zhrnutie
Zatiaľ čo inzulínová terapia je nevyhnutná na prežitie pri diabetes mellitus 1. typu, skúmajú sa podporné antihyperglykemické látky, ktoré môžu pomôcť uľahčiť kontrolu glykémie bez zvýšenia rizika hypoglykémie. Inhibítory kotransportéra glukózy sodnej (SLGT) vedú k glukózúrii a s tým spojenému znižovaniu hladiny cukru v krvi, čo je mechanizmus, ktorý je potenciálne sľubný aj pri cukrovke 1. typu. Táto recenzia sumarizuje súčasné údaje o účinnosti pri použití inhibítora SGLT pri cukrovke typu 1 a tiež zdôrazňuje riziko euglykemickej ketoacidózy spojené s touto liečbou.
Abstrakt
Zatiaľ čo inzulínová terapia je pre pacientov s diabetom 1. typu nevyhnutná, je potrebná podpora látok znižujúcich hladinu glukózy, čo pomáha optimalizovať kontrolu glykémie bez zvyšovania rizika hypoglykémie. Inhibítory kotransportéra glukózy sodíka (SGLT) znižujú hladinu glukózy v krvi zvyšovaním glukózúrie, čo je mechanizmus fungujúci aj pri cukrovke 1. typu. Táto recenzia sumarizuje súčasné údaje o účinnosti inhibítorov SGLT pri cukrovke 1. typu a diskutuje zvýšené riziko euglykemickej ketoacidózy spojené s touto triedou liekov.
úvod
Chronicky vysoká hladina cukru v krvi u ľudí s cukrovkou 1. typu zvyšuje riziko mikrovaskulárnych [1] a makrovaskulárnych [2] komplikácií. Intenzívna inzulínová terapia a optimálna kontrola hladiny cukru v krvi môžu významne znížiť riziko takýchto komplikácií, najmä v kombinácii s adekvátnym riadením krvného tlaku a kontrolou metabolizmu lipidov [1, 2].
Pretože inzulín je možné podávať iba subkutánne pri liečbe cukrovky 1. typu (T1DM), čo nezodpovedá fyziologickému uvoľňovaniu z beta bunky, vedie to k zvýšenej variabilite cukru v krvi, prírastku hmotnosti a riziku hypoglykémie [3, 4]. Z týchto dôvodov veľa ľudí s T1DM nedosahuje odporúčané cieľové hodnoty [5, 6] a priemerná dĺžka života je stále pod priemerom pre metabolicky zdravých ľudí.
S cieľom prekonať vyššie uvedené obmedzenia súčasného režimu liečby inzulínom sa skúmajú ďalšie možnosti liekovej terapie [7].
V súčasnosti existujú štúdie o takmer všetkých triedach látok, ktorých použitie má fyziologický zmysel. Zo skupiny inhibítorov dipeptidylpeptidázy (DPP4i) je pravdepodobne najrozšírenejšou látkou v T1DM sitagliptín. Dostupné štúdie však nepreukazujú žiadny presvedčivý prínos [8,9,10].
Výsledky zo štúdie REMOVAL, 36-mesačná RCT ( = 438), v ktorom bol metformín skúmaný ako doplnková liečba k inzulínovej liečbe v T1DM, nedokázal v primárnom koncovom ukazovateli ani preukázať významné zníženie hrúbky karotidy v intimnom prostredí, ani pôvodne mierne zlepšenie hemoglobínu Alc (HbA1c) (−0), 24%) počas trvania štúdie [11].
V ADJUNCT ONE (52 týždňov, = 1398), liraglutid vykázal významné zlepšenie HbA1c, zníženie hmotnosti a zníženie dennej dávky inzulínu v porovnaní s placebom, ale zlepšenie HbA1c bolo veľmi mierne (v závislosti od dávky antagonistu receptora glukagónu podobného peptidu 1 [GLP1-RA] medzi 0, 15–0,2% po 52 týždňoch), zatiaľ čo riziko hypoglykémie a hyperglykémie s ketoacidózou významne stúplo, čo viedlo spoločnosť Novo Nordisk k prerušeniu schválenia liraglutidu v T1DM [12].
Pretože inhibítory transportéra viazaného na sodík a glukózu (SGLT) (SGLTi) majú inzulínovo nezávislý mechanizmus účinku a vedú k zvýšenému vylučovaniu glukózy v moči, predstavujú popri inzulínovej liečbe T1DM aj možnú alternatívu liečby. Cieľom tohto prehľadného článku je prezentovať súčasnú situáciu štúdie v T1DM a možné vedľajšie účinky (prehľad na obr. 1).
Prehľad štúdií na sodík-glukózu viazaný transportér (SGLT) (1)/2 inhibítory pri cukrovke typu 1 a ich hlavné charakteristiky
Empagliflozín - EASE-2 a EASE-3
Program EASE (empagliflozín ako doplnok liečby inSulin) u pacientov s diabetom 1. typu (T1DM) zahŕňal dve multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie paralelných skupín s perorálnymi dávkami empagliflozínu raz denne počas 52 týždňov (EASE-2) alebo 26 týždňov (EASE-3). EASE-2 a EASE-3 skúmali bezpečnosť a účinnosť empagliflozínu 10 a 25 mg ako prídavnej liečby k zosilnenej inzulínovej liečbe v T1DM, EASE-3 mal ďalšie rameno s empagliflozínom 2,5 mg.
723 pacientov s EASE-2 a 961 pacientov s EASE-3 bolo zaradených hlavne do Európy a Severnej Ameriky. Mali priemerné trvanie cukrovky
21,7 rokov a priemerný index telesnej hmotnosti (BMI) vo výške
Pri dvoch vyšších dávkach empagliflozínu došlo k zníženiu HbA1c medzi -0,45 a -0,54%, zatiaľ čo pri 2,5 mg empagliflozínu došlo k zníženiu HbA1c o -0,28%. Redukcia hmotnosti bola tiež nižšia pri dávke 2,5 mg (tab. 1). Na rozdiel od dávky 10 alebo 25 mg však nízke dávky nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu ketoacidózy [13].
Dapagliflozín - DEPICT-1 a DEPICT-2
DEPICT-1
DEPICT-1 (hodnotenie dapagliflozínu u pacientov s nedostatočne kontrolovanou cukrovkou typu 1) skúmal dapagliflozín 5 mg a 10 mg v porovnaní s placebom po dobu 24 týždňov ako doplnkovú liečbu k inzulínovej liečbe u pacientov s nedostatočne liečeným T1DM.
778 väčšinou európskych účastníkov štúdie malo priemerný vek 42,5 (± 13,9) rokov a priemerné trvanie cukrovky 20,3 (± 11,8) rokov.
Dávky 5 mg aj 10 mg dapagliflozínu vykázali významné zníženie HbA1c (-0,42 oproti -0,45%) a telesnej hmotnosti (-2,96% oproti 3,72%). Miera diabetickej ketoacidózy bola 2% (dapagliflozín 5 mg) a 3% (dapagliflozín 10 mg) [14].
DEPICT-2
DEPICT-2 bola druhá randomizovaná štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu 5 mg a 10 mg po dobu 24 týždňov ako prídavnej liečby k inzulínu u 813 dospelých pacientov s diabetom 1. typu a nedostatočnou glykemickou kontrolou. Zatiaľ čo DEPICT 1 sa primárne uskutočňoval s účastníkmi európskych a severoamerických štúdií, DEPICT-2 zahŕňal aj 20% ázijských účastníkov.
Priemerný vek skúmanej populácie bol 42,7 rokov s diabetom 19,3 rokov. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,4%, priemerná počiatočná telesná hmotnosť bola 79,2 kg a priemerná východisková hodnota BMI bola 27,6 kg/m 2 .
Výsledky štúdie boli porovnateľné s výsledkami štúdie DEPICT-1 (Tab. 1; [15]).
Sotagliflozín - inTandem1, inTandem2 a inTandem3
Duálny inhibítor SGLT 1 a SGLT 2, sotagliflozín, bol skúmaný v kombinácii s inzulínovou liečbou v rámci tandemových štúdií 1–3.
InTandem1
Táto multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, uskutočnená na 75 miestach v USA a Kanade, hodnotila bezpečnosť a účinnosť perorálneho sotagliflozínu 200 alebo 400 mg ako prídavnej liečby k inzulínu po dobu 52 týždňov u dospelých pacientov. s nedostatočne ošetreným T1DM.
Štúdie sa zúčastnilo 793 pacientov s priemerným trvaním cukrovky 24,4 (± 12,8) rokov, priemerným HbA1c 7,6% (± 0,7) a priemerným BMI 29,7 kg/m 2.
Hodnota HbA1c sa dala znížiť užitím 200 mg sotagliflozínu o 0,36% a sotagliflozínu 400 mg o 0,41%. Telesná hmotnosť sa znížila o −2,79%, respektíve −4,02%. Ukázalo sa, že riziko diabetickej ketoacidózy sa zvyšuje pri liečbe sotagliflozínom 200 mg (3,4%) a 400 mg (4,2%) [16].
InTandem2
InTandem2 skúmal podávanie sotagliflozínu 200 alebo 400 mg raz denne v kombinácii s optimalizovanou inzulínovou liečbou po dobu 52 týždňov u dospelých s T1DM.
782 pacientov s priemerným trvaním cukrovky 18,4 rokov (± 10,9), priemerným HbA1c 7,7% (± 0,8) a priemerným BMI 27,8 kg/m 2 (± 5,1) boli uväznení v 17 európskych krajinách a Izraeli.
Hodnota HbA1c bola znížená o -0,37% pri sotagliflozíne 200 mg a o -0,35% pri 400 mg. Telesná hmotnosť pacientov sa mohla znížiť o -2,48% pod 200 mg a o -3,08% pod 400 mg. Zistilo sa, že riziko diabetickej ketoacidózy je 2,3% pri dávke 200 mg a 3,4% pri 400 mg sotagliflozínu [17].
InTandem3
1402 účastníkov s T1DM bolo liečených buď sotagliflozínom 400 mg alebo placebom počas 24 týždňov.
Sotagliflozín 400 mg znížil HbA1c o -0,46% a telesnú hmotnosť o -2,98 kg, miera diabetických ketoacidóz bola 3% [18].
Vo všetkých vyššie uvedených štúdiách nepreukázal inhibítor SGLT zvýšené riziko závažnej hypoglykémie [13, 15].
diskusia
Vo všetkých štúdiách fázy 3 uvedených programov sa preukázalo zníženie hodnoty HbA1c, zníženie dennej dávky inzulínu a zníženie hmotnosti počas liečby inhibítormi SGLT u pacientov s T1DM a nedostatočná glykemická kontrola. Všetky štúdie zahŕňali účastníkov, ktorí mali priemerný BMI medzi 28 a 30 kg/m 2, aj keď to nebolo povinné kritérium zaradenia.
Ako je už známe zo štúdií na diabetes mellitus 2. typu, inhibítory SGLT tiež zvyšujú riziko plesňových infekcií genitálií u T1DM. Zatiaľ čo dapagliflozín, sotagliflozín a empagliflozín 10 alebo 25 mg majú prijateľnú účinnosť znižujúcu hladinu cukru v krvi, všetky majú až 3-krát vyššiu mieru diabetických ketoacidóz. Pre empagliflozín 2,5 mg sa toto zvýšenie v EASE-3 nevykazuje, ale pokles cukru v krvi je veľmi mierny so znížením HbA1c o -0,28%.
Pretože inhibítory SGLT udržujú hladinu cukru v krvi v normoglykemickom rozmedzí aj počas ketoacidózy ďalším vylučovaním glukózy do moču (euglykemická ketoacidóza), ketoacidózy možno rozpoznať až neskôr pri liečbe inhibítormi SGLT, pretože hyperglykémia je základnou charakteristikou. Ketoacidózy zostávajú potenciálne život ohrozujúcou komplikáciou T1DM s mierou úmrtnosti, ktorá je podľa nedávnych údajov z USA celkovo menej ako 1%, ale je významne vyššia u ľudí starších ako 60 rokov [19]. Jednou z možných príčin zvýšenej rýchlosti ketoacidóz je zvýšená sekrécia glukagónu, ktorá sa pozoruje u inhibítorov SGLT. To by mohlo viesť k zvýšenému transportu mastných kyselín do mitochondrií a tým k zvýšenej beta oxidácii [20]. Dôležitú úlohu preto zohráva správny výber potenciálnych pacientov s T1DM, ktorí by mali dostávať podpornú liečbu inhibítormi SGLT (1)/2, ako aj vzdelávanie o správnom správaní v kontexte chorôb. V tabuľke 2 sú zhrnuté najdôležitejšie opatrenia v súvislosti s takýmto začiatkom liečby.
Proces schvaľovania inhibítorov SGLT pre T1DM v súčasnosti prebieha, zostáva však definovať, ktoré skupiny pacientov z nich môžu mať osobitný úžitok. Pôjde predovšetkým o pacientov s nadváhou alebo obezitou s T1DM, u ktorých inzulínová terapia nemôže napriek pokusom o optimalizáciu dosiahnuť uspokojivú kontrolu hladiny cukru v krvi. Či bude mať liečba inhibítormi SGLT okrem zníženia hladiny cukru v krvi aj ochranné obličkové a/alebo kardiovaskulárne účinky pri T1DM, bude treba skúmať v samostatných štúdiách sledovaných parametrov.
literatúry
Nathan DM, Genuth S a kol. (1993) Vplyv intenzívnej liečby cukrovky na vývoj a progresiu dlhodobých komplikácií pri inzulín-dependentnom diabetes mellitus. N Engl J Med 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY a kol. (2005) Intenzívna liečba cukrovky a kardiovaskulárne ochorenia u pacientov s cukrovkou 1. typu. N Engl J Med 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187
Výskumná skupina pre kontrolu a komplikácie pri cukrovke (1997) Hypoglykémia v skúške pre kontrolu a komplikácie pri cukrovke. Diabetes 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)
DCCT Research Group (1988) Prírastok hmotnosti spojený s intenzívnou liečbou v štúdii kontroly diabetu a komplikácií. Diabetes Care 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567
McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA a kol. (2015) Glykemická kontrola cukrovky typu 1 v klinickej praxi začiatkom 21. storočia: medzinárodné porovnanie. Diabetes Med 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA a kol. (2015) Aktuálny stav liečby cukrovky 1. typu v USA: aktualizované údaje z Registra kliniky T1D. Diabetes Care 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)
George P, McCrimmon RJ (2013) Potenciálna úloha doplnkovej liečby bez inzulínu pri cukrovke 1. typu. Diabet Med 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x
Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Kombinovaná liečba sitagliptínom a lansoprazolom u pacientov s nedávnym nástupom cukrovky 1. typu (REPAIR-T1D): 12-mesačné výsledky multicentrického, randomizovaného, placeba kontrolované, fáza 2 pokus. Lancet Diabetes Endocrinol 2 (9): 710-718
Hari Kumar KVS, Shaikh A, Prusty P (2013) Pridanie exenatidu alebo sitagliptínu k inzulínu pri novo vznikajúcej cukrovke typu 1: randomizovaná, otvorená štúdia. Diabetes Res Clin Pract 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020
Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z a kol. (2014) Inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 sitagliptín udržuje funkciu β-buniek u pacientov s nedávnym latentným autoimunitným diabetom u dospelých: prospektívna štúdia na jeden rok. J Clin Endocrinol Metab 99 (5): 876-880
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T et al (2017) Kardiovaskulárne a metabolické účinky metformínu u pacientov s diabetom 1. typu (REMOVAL): dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691
Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E a kol. (2016) Účinnosť a bezpečnosť liraglutidu pridaného k liečbe inzulínom pri cukrovke 1. typu: randomizovaná štúdia ADJUNCT ONE „liečiť-cieľ“. Diabetes Care 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)
Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S a kol. (2018) Empagliflozín ako doplnok k inzulínovej terapii pri cukrovke 1. typu: štúdie EASE. Starostlivosť o cukrovku. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749
Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D et al (2017) Účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu u pacientov s nedostatočne kontrolovanou cukrovkou typu 1 (DEPICT-1): 24-týždňové výsledky z multicentrického, dvojitého slepá, fáza 3, randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (11): 864-876
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E a kol. (2018) Účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu u pacientov s nedostatočne kontrolovanou cukrovkou typu 1 (štúdia DEPICT-2): 24-týždňové výsledky z randomizovanej štúdie riadený pokus. Starostlivosť o cukrovku. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW a kol. (2018) Sotagliflozín v kombinácii s optimalizovanou inzulínovou terapiou u dospelých s diabetom 1. typu: Severoamerická štúdia Intandem1. Starostlivosť o cukrovku. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343
Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E et al (2018) HbA1c a zníženie hypoglykémie po 24 a 52 týždňoch so sotagliflozínom v kombinácii s inzulínom u dospelých s diabetom 1. typu: Európska štúdia Intandem2. Starostlivosť o cukrovku. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR a kol. (2017) Účinky sotagliflozínu pridaného k inzulínu u pacientov s diabetom 1. typu. N Engl J Med. Https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
Umpierrez G, Korytkowski M (2016) Diabetické urgentné stavy - ketoacidóza, hyperglykemický hyperosmolárny stav a hypoglykémia. Nat Rev Endocrinol 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15
Ogawa W, Sakaguchi K (2016) Euglykemická diabetická ketoacidóza indukovaná inhibítormi SGLT2: možný mechanizmus a prispievajúce faktory. J Diabetes Investig 7 (2): 135-138
Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) Doplnková liečba inhibítorom SGLT pri cukrovke 1. typu. Diabetologia 61: 2126-2133