Účinok na liečbu bolesti opioidmi na zmiernenie bolesti

Veľké množstvo liekov proti bolesti vyrobených z ópia a syntetických opioidov je veľmi účinné pri liečbe bolesti. -

To je zaujímavé aj z hľadiska kultúrnych dejín Lieky ópium je z dnešnej výroby Lieky proti bolesti nepostrádateľný. Ale aj veľké množstvo liekov proti bolesti, ktoré sa od nich získali syntetické opioidy ponúknuť pacientom jeden dnes silný účinok vo vašom Manažment bolesti. Výskum v súčasnosti vyvíja novú generáciu opioidných analgetík, ktoré sa môžu súčasne viazať na niekoľko opioidných receptorov s vysokou afinitou. S týmto novým profilom činnosti chce človek dosiahnuť ďalšie analgetické účinky a menej vedľajších účinkov. Z dôvodu problému závislosti je pre praktických lekárov obzvlášť dôležité brať do úvahy psychologické faktory u pacientov pri predpisovaní opioidných analgetík.

Ópium a morfín

O použití ópia ako analgetika sa už hovorilo v asýrskych spisoch zo 7. storočia pred n. Chr. Popísané. Šťava zo sušeného mlieka (opión) z nezrelých plodov Papaver somniferum obsahuje viac ako 40 alkaloidov, z toho 3–23% morfínu (Μορϕευζ = grécky boh spánku) ako najdôležitejší alkaloid ópia.

Názov siaha až k lekárnikovi F. W. Sertürnerovi, ktorý inicioval chémiu alkaloidov s izoláciou morfínu. Morfín a opioidy rozvíjajú svoje analgetické účinky prostredníctvom takzvaných opioidných receptorov. Týmto spôsobom však vznikajú sedatívne, respiračné depresívne, antitusické, euforické, dysforické, miotické a antidiuretické účinky.

Ak sa opioidy pôvodne označovali ako centrálne účinné lieky proti bolesti, nemožno to už udržať kvôli periférnym opioidným receptorom v črevných svaloch a predovšetkým kvôli ich tvorbe v zapálených tkanivách.

Morfín a opioidy rozvíjajú svoj účinok ako lieky proti bolesti prostredníctvom takzvaných opioidných receptorov.

Opioidné receptory sa vyskytujú v 3 podtypoch a sprostredkovávajú už spomenuté účinky. Skutočnosť, že bolo možné detegovať tieto receptory u všetkých stavovcov, viedla k intenzívnemu hľadaniu vlastných (endogénnych) ligandov v tele, pretože sa nedalo predpokladať, že by tento receptorový systém mal byť vytvorený pre určité zložky rastlín. Od 70. rokov 20. storočia sa našlo množstvo peptidových rodín, ktoré boli silne viazané na morfínové receptory.

V súčasnosti sa rozlišuje medzi tromi skupinami opioidných peptidov, ktoré najviac stimulujú nasledujúce receptory:

Endorfínový β-endorfínový receptor μ
Dynorfín Dynorfín A κ receptor
Enkefalín Met-enkefalínový ô receptor

Morfín je štandardom pre lieky proti bolesti opiátov a možno ho rozdeliť na stredne silné, silné a veľmi silné opioidy.

Analgetické opioidy → Stredne silné opioidy

Medzi stredne silné opioidy patrí

Tramadol (1/10 analgetická účinnosť v porovnaní s morfínom),
Kodeín (1/10),
Dihydrokodeín (1/6),
Petidín (1/8) a
Dextropropoxyfén (1/20).

Tramadol Zahŕňa opioidné aj neopioidné zložky, pričom posledná uvedená je pravdepodobne spôsobená inhibíciou serotonínu a norepinefrínu uvoľňovaním a spätným vychytávaním serotonínu. Nižší analgetický účinok (1/10) v porovnaní s morfínom je tiež sprevádzaný nižšou respiračnou depresiou, retenciou moču, zápchou a návykovou silou, ale vyššie dávky nespôsobujú silnejšiu analgéziu. Tramadol predstavuje trans-racemát.

O Kodeín dôraz je kladený na antitusický účinok s metyláciou fenolovej OH skupiny chrániacej pred konjugujúcimi enzýmami. Morfín sa uvoľňuje demetyláciou v pečeni, takže kodeín možno považovať za proliečivo morfínu. U ľudí, ktorým chýba potrebné enzýmové vybavenie (asi 10% populácie), nie je možné pomocou kodeínu dosiahnuť žiadny analgetický účinok.

Kombináciu kodeínu s paracetamolom možno nájsť v mnohých zmiešaných analgetikách, často navyše s pyrazolovými analgetikami. Zdá sa, že také zmiešané prípravky uprednostňujú dlhodobé zneužívanie, ktoré môže viesť k analgetickej nefropatii. Na druhej strane, akútne použitie pri silných bolestiach so zápalom spolu s kyselinou acetylsalicylovou možno považovať za veľmi efektívnu metódu.

Hydrogenáciou dvojitej väzby sa kodeín môže premeniť na polosyntetický Dihydrokodeín byť tvorený, ktorý sa vyznačuje vyššou účinnosťou a možno ho považovať za štandardný prípravok na zmiernenie bolesti.

Petidín má „čiastočnú štruktúru morfínu“ a nie je opioidným analgetikom prvej voľby z dôvodu niektorých nevýhod. Krátka doba pôsobenia (2 - 3 hodiny) a metabolit norpetidín, ktorý sa v malom množstve vytvára demetyláciou v pečeni, majú konvulzívny a halucinogénny účinok a majú veľmi dlhý polčas okolo 15 až 20 hodín (riziko akumulácie), čo sú nezanedbateľné nevýhody.

Dextropropoxyfén je iba časťou zmiešaných analgetických prípravkov. Je demetylovaný v pečeni na norpropoxyfén, čo s polčasom asi 30 hodín vytvára riziko akumulácie.

Analgetické opioidy → silné opioidy

Okrem morfínu patria medzi silné opioidy aj čiastočne syntetické, účinnejšie lieky proti bolesti hydromorfón (x 7,5) a oxykodón (x 2).

V obidvoch zlúčeninách už nie je prítomná C-6 karbinolová funkcia, ale je prítomná ako karbonylová funkcia. To je dôležité, pretože v prípade morfínu a polosyntetických opioidov s voľnou alkoholovou skupinou na C-6 poskytuje glukuronidácia tohto karbinolu metabolity, ktoré môžu preniknúť cez hematoencefalickú bariéru bez predchádzajúcej dekonjugácie a majú analgetický účinok vďaka vysokej afinite k μ-receptorom.

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek môže byť narušené vylučovanie „C (6) -O-glukuronidu“ a spôsobiť jeho akumuláciu. V takom prípade je nevyhnutná úprava dávky. S hydromorfónom a oxykodónom teraz nemôžu vznikať žiadne C (6) -O-glukuronidy, a preto je ich použitie možné aj u pacientov s renálnou insuficienciou.

Metadón a piritramid predstavujú morfínové čiastkové štruktúry, pričom metadón predstavuje racemickú zmes v dôsledku centra asymetrie. Z dvoch antipódov má iba (-) - izomér analgetický účinok, ktorý štvornásobne prevyšuje účinok morfínu, (+) - antipód je neúčinný.

Metadón má tiež problém s metabolitmi, ktoré pretrvávajú dlho (až 75 hodín), čo predstavuje značné riziko akumulácie. V súvislosti so substitučnou liečbou je potrebné zdôrazniť skutočnosť, že metadón potláča abstinenčné príznaky u závislých od opiátov.

Vďaka svojej molekulárnej štruktúre patrí piritramid do skupiny metadónu a má približne rovnakú analgetickú účinnosť ako morfín (3/4), aj keď vedľajšie účinky sú o niečo menej výrazné.

Vzťahy štruktúra/účinok

Najdôležitejšie štrukturálne prvky pre účinky opioidov založené na morfíne ako modelovej látke majú nasledujúce vlastnosti:

stéricky fixovaný, aromatický systém
toto ako substituent na kvartérnom atóme uhlíka
S konfigurácia tohto kvartálu. C atóm
bázický atóm dusíka vo vzdialenosti 2 atómy uhlíka na štvorcový. centrum

Pri dodržaní tohto „pravidla“ je možné dosiahnuť redukciu molekulárnej štruktúry až po petidínovú alebo metadónovú skupinu následným „zoštíhlením“ molekuly morfínu.

Analgetické opioidy → Veľmi silné opioidy

Extrémne účinný fentanyl (asi 100-krát silnejší ako morfín) nemá opioidnú čiastočnú štruktúru, ale je odvodený od neuroleptík. Vďaka svojmu krátkemu polčasu v plazme (asi 30 minút) sa predtým používal v kombinácii s neuroleptikami na neuroleptanalgéziu.

pásmová pomoc. Veľmi významným pokrokom v liečbe opioidnou bolesťou bolo zavedenie transdermálnych terapeutických systémov (fentanylové TTS náplasti), pri ktorých kontinuálny, pomaly uvoľňovaný účinok analgetika (cez kontrolnú membránu) vedie k kožnému depotu. Obrovskou výhodou tejto aplikácie je, že omietku je potrebné meniť iba každých 72 hodín.

Použitie rôznych veľkostí náplasti umožňuje kontrolu dodávaných množstiev (10 cm2 ≡ 25 μg fentanylu, 20 cm2 ≡ 50 μg, 30 cm2 ≡ 75 μg a 40 cm2 ≡ 100 μg za hodinu). Alfentanil, Sufentanil a Remifentanil sú ďalším vývojom fentanylu a používajú sa iba na perioperačnú analgéziu.

Opioidy ako lieky proti bolesti a čiastočné opioidné agonisty s agonistickými alebo antagonistickými účinkami pri liečbe bolesti

Buprenorfín je čiastočný agonista μ- a κ-receptorov s analgetickým účinkom asi 30-krát silnejší ako morfín. Vďaka zvončekovej krivke dávka/účinok sa po dosiahnutí maximálneho účinku zvýšením dávky dosiahne iba zníženie účinku.

Vzhľadom na mimoriadne silnú afinitu k μ-receptoru je možné ho iba ťažko vytesniť naloxónom; v prípade respiračnej depresie sa musí aplikovať doxapram, ktorý priamo stimuluje dýchanie. Je potrebné zdôrazniť, že buprenorfín ťažko spôsobuje zápchu a zvierač Oddiho svalu tiež nie je stiahnutý.

Nalbuphin je antagonista μ-receptora a agonista κ-receptora. Je to bezpečný opioid hlavne kvôli depresii dolných dýchacích ciest v pediatrii.

Literatúra:

Ramírez-Maestre C, Reyes-Pérez Á, Esteve R, López-Martínez AE, Bernardes S, poslanec Jensen. Predpísanie liekov na opioidnú bolesť na chronickú bolesť v centrách primárnej starostlivosti. Úlohy prijímania bolesti, intenzity bolesti, depresívnych symptómov, katastrofálnej bolesti, pohlavia a veku. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (17): E6428. Publikované 2020 3. septembra doi: 10,3390/ijerph17176428

Günther T, Dasgupta P, Mann A a kol. Zacielenie na viac opioidných receptorov - vylepšené analgetiká so zníženými vedľajšími účinkami? Br J Pharmacol. 2018; 175 (14): 2857-2868. doi: 10,1111/bph.13809