Z histórie anorexigénnych xenobiotík - Rimonabant - MEDIjobs
Rimonabant bol anorexigénny liek používaný pri liečbe obezity, ktorý vyrába a predáva farmaceutická spoločnosť Sanofi-Aventis. Je inverzným agonistom kanabinoidného receptora CB1. Rimonabant patrí do skupiny zlúčenín, ktoré inhibujú alebo blokujú aktivitu kanabinoidných receptorov. Jeho hlavným mechanizmom účinku je znižovanie chuti do jedla. Rimonabant bol prvý selektívny blokátor receptorov CB1 schválený na použitie na celom svete.
Rimonabant bol schválený v 38 krajinách, vrátane Európskej únie, Mexika a Brazílie. Jeho použitie v Spojených štátoch však nebolo schválené. Toto rozhodnutie bolo urobené po tom, čo poradná skupina USA odporučila neschválenie lieku, pretože môže zvýšiť frekvenciu samovražedných myšlienok a depresií.
Rimonabant sa používal v kombinácii s diétou a cvičením u pacientov s indexom telesnej hmotnosti vyšším ako 30 kg/m2 alebo u pacientov s indexom telesnej hmotnosti vyšším ako 27 kg/m2 so súvisiacimi rizikovými faktormi, ako sú napr. by bol diabetes typu II alebo dyslipidémia, ako aj doplnok k diéte a cvičeniu u obéznych pacientov.
Farmakokinetika rimonabantu
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy bola farmakokinetika rimonabantu u zdravých nefajčiarov a fajčiarov podobná.
Štúdie preukázali, že permeabilita rimonabantulu je vysoká in vitro. Absolútna biologická dostupnosť rimonabantu v klinických štúdiách nebola stanovená. Podľa štúdií po opakovanom podaní jeun dávkach 20 mg (jedenkrát denne) u zdravých jedincov, sa vrcholové plazmatické koncentrácie rimonabantu dosiahli približne za 2 hodiny a rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosiahli do 13 dní.
V rovnovážnom stave boli expozície rimonabantu 3,3-krát vyššie ako expozície pozorované po prvej dávke.
Po farmakokinetickej analýze v populácii sa preukázala menšia fluktuácia medzi maximálnou a minimálnou plazmatickou koncentráciou, ale so vzrastajúcou hmotnosťou sa nepozoroval žiadny rozdiel v ploche pod krivkou v ustálenom stave.
Podľa štúdií, keď sa hmotnosť zvýši zo 65 na 200 kg, očakáva sa, že maximálna plazmatická koncentrácia poklesne približne o 24% a minimálna plazmatická koncentrácia stúpne o 5%.
Zistilo sa tiež, že čas, ktorý uplynul do dosiahnutia rovnovážneho stavu, je u obéznych pacientov dlhší, a to z dôvodu vyššieho distribučného objemu u týchto pacientov.
Pokiaľ ide o podávanie rimonabantu zdravým osobám, jeun alebo spolu s potravinami s vysokým obsahom tuku štúdie preukázali, že hodnoty maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou sa zvýšili o 67%, respektíve 48%, u osôb, ktoré požili jedlo. V klinických štúdiách sa rimonabant podával jedenkrát denne ráno v dávke 20 mg, zvyčajne pred raňajkami.
Štúdie na ľudských subjektoch to preukázali in vitro, rimonabant sa vysoko viaže (viac ako 99,9%) na plazmatické bielkoviny. Väzba na plazmatické bielkoviny je tiež nesaturovateľná v širokom rozmedzí koncentrácií. Štúdie ukazujú, že zdanlivý objem periférnej distribúcie rimonabantu závisí od telesnej hmotnosti, pretože obézni pacienti majú vyšší distribučný objem ako pacienti s normálnou telesnou hmotnosťou.
Biotransformácia romonabantu je prevažne hepatálna. Štúdie to preukázali, in vitro, rimonabant je biotransformovaný izoformou cytochrómu P450 CYP3A aj aminohydrolázou.
Cirkulujúce metabolity rimonabantu sú farmakologicky neaktívne.
Rimonabant sa z tela čistí predovšetkým metabolizmom, ako aj žlčou, vylučovaním jeho metabolitov v čreve.
Rimonabant sa vylučuje približne 3% obličkami. Približne 86% podanej dávky sa vylúči stolicou, a to ako nemetabolizovaná účinná látka aj ako metabolity.
V prípade obéznych pacientov je eliminačný polčas dlhší (približne 16 dní) ako u pacientov s normálnou telesnou hmotnosťou (približne 9 dní), a to z dôvodu vyššieho distribučného objemu u obéznych pacientov.
Podľa štúdií rimonabant nefunguje ako substrát pre P-glykoproteín.
Rimonabant je špecifický antagonista kanabinoidných receptorov CB1. Existujú značné dôkazy, že endokanabinoidný systém (endogénny kanabinoid) hrá významnú úlohu pri regulácii chuti do jedla a súvisiaceho správania. Je preto rozumné predpokladať, že oslabenie aktivity tohto systému by malo terapeutické výhody pri liečbe porúch, ktoré by mohli mať zložku nadmernej chuti do jedla alebo nadmernej aktivity endokanabinoidného systému, ako je obezita, etanol a zneužívanie drog. iné lieky a rôzne poruchy centrálneho nervového systému a ďalšie poruchy.
Rimonabant je indikovaný na liečbu pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) alebo s nadváhou (BMI> 27 kg/m2) s najmenej jedným pridruženým rizikovým faktorom, ako je cukrovka typu II alebo dyslipidémia. Liečba drogami by sa mala dodržiavať súčasne so správnou stravou a cvičením.
V štúdii RIO - Severná Amerika bolo randomizovaných 3040 pacientov, ktorí dostávali buď placebo alebo jednu z dvoch dávok rimonabantu (5 mg alebo 20 mg denne). U pacientov užívajúcich 20 mg rimonabantu došlo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, k významnému úbytku hmotnosti, zníženiu obvodu pása, zlepšeniu citlivosti na inzulín a zvýšeniu HDL cholesterolu.
Vedľajšie účinky
V klinických štúdiách bol rimonabant v dávke 20 mg denne hodnotený na bezpečnosť u približne 2 500 pacientov zaradených do štúdií, ktoré skúmali metabolické účinky a úbytok hmotnosti u pacientov s nadváhou a obezitou a v prípade pacientov s nadváhou a obezitou. približne 3 800 pacientov pre iné indikácie.
V placebom kontrolovaných štúdiách prerušilo liečbu približne 15,7% pacientov s rimonabantom kvôli nežiaducim reakciám po podaní. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré viedli k tomu, že pacienti zo štúdie odišli, boli: nevoľnosť, zmeny nálady, ktoré zahŕňali depresívne príznaky, depresívne poruchy, úzkosť a závraty.
Depresívne poruchy boli hlásené u 3,2% obéznych pacientov alebo pacientov s nadváhou s jedným alebo viacerými pridruženými rizikovými faktormi liečenými rimonabantom 20 mg. Tieto poruchy boli vo väčšine prípadov miernej alebo strednej intenzity, boli reverzibilné vo všetkých prípadoch. Nežiaduce reakcie vymizli buď po korekčnej liečbe, alebo po ukončení liečby rimonabantom. Tieto nežiaduce reakcie nemali odlišné charakteristiky v porovnaní s prípadmi hlásenými v kontrolných skupinách.
Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení na trh
Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené po uvedení lieku na trh s neznámou frekvenciou: psychotické poruchy (ako sú halucinácie, bludy alebo paranoja), poruchy kože a podkožného tkaniva, nervové poruchy (záchvaty, poruchy pozornosti, bolesti hlavy). - črevné ťažkosti, ako sú bolesti brucha.
Akútna intoxikácia:
Skúsenosti s predávkovaním rimonabantom sú obmedzené.
V štúdii znášanlivosti jednej dávky boli obmedzenému počtu pacientov podané dávky do 300 mg, v tomto prípade boli hlásené iba mierne príznaky. Medzi ne patrili: bolesť hlavy, eufória, únava a nespavosť. Podľa štúdií dosahuje expozícia plató pri 180 mg.
Liečba akútnej intoxikácie
Na predávkovanie rimonabantom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Preto sa v prípade predávkovania začne vhodná podporná liečba. Liečba bude zahŕňať všeobecné opatrenia používané na liečbu predávkovania, ako je údržba dýchacích ciest, monitorovanie kardiovaskulárnych funkcií a všeobecné symptomatické a podporné opatrenia.
Vedecké odkazy:
Cahill K, Ussher M: Antagonisti kanabinoidných receptorov typu 1 (rimonabant) na odvykanie od fajčenia. Cochrane Database Syst Rev. 2007 17. októbra; (4): CD005353.
Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE: Krátkodobá pamäť je modulovaná spontánnym uvoľňovaním endokanabinoidov: dôkazy z hipokampálnych populačných kódov. Behav Pharmacol. 2007 Sep; 18 (5-6): 571-80.
Gelfand EV, Cannon CP: Rimonabant: selektívny blokátor kanabinoidných receptorov CB1 na zvládanie obezity, odvykania od fajčenia a kardiometabolických rizikových faktorov. Lieky na odborné posudky. 2006 Mar; 15 (3): 307-15.
Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA: Blokáda účinkov fajčenej marihuany antagonistom kanabinoidných receptorov selektívnych pre CB1 SR141716. Psychiatria arch. Gen. Apríl 2001; 58 (4): 322-8.
Maldonado R, Valverde O, Berrendero F: Zapojenie endokanabinoidného systému do drogovej závislosti. Trendy Neurosci. Apríl 2006; 29 (4): 225-32. EPUB 2006 17. februára.
Xie S, Furjanic MA, Ferrara JJ, McAndrew NR, Ardino EL, Ngondara A, Bernstein Y, Thomas KJ, Kim E, Walker JM, Nagar S, Ward SJ, Raffa RB: Endokanabinoidný systém a rimonabant: nový liek s nový mechanizmus účinku zahŕňajúci antagonizmus kanabinoidných receptorov CB1 - alebo inverzný agonizmus - ako potenciálnu liečbu obezity a ďalšie terapeutické použitie. J Clin Pharm Ther. Jún 2007; 32 (3): 209-31.
Moje meno je Alice Piperea, som vyštudovaná šéfka propagácie Farmaceutickej fakulty UMF Carol Davila s priemerom 10,00, som bývalá národná olympionička v chémii, primárna farmaceutka vo farmaceutickom laboratóriu a lekárka vo farmácii. Mám veľkú vášeň pre farmaceutické, chemické a učiteľské profesie a považujem sa za šťastného, pretože robím presne to, čo sa mi páči: Som univerzitným lektorom na Farmaceutickej fakulte UTM a učím študentov disciplíne, ktorú som mal najradšej v študentské roky: toxikológia.