Dedičný angioedém (SERPING1, F12); DNA diagnostika Hamburgská skupinová prax pre ľudskú genetiku
Váš partner pre genetické poradenstvo a diagnostiku v Hamburgu.
Etapová diagnostika:
1. Sekvenovanie a CNV, SERPING1
2. Sekvenovanie exónu 9, F12
Hereditárny angioedém (HAE) je autozomálne dominantné dedičné ochorenie s tendenciou k rozvoju opakovaného rozsiahleho angioedému (opuch kože alebo slizníc), ktorý sa prejavuje najčastejšie v druhom a nie veľmi zriedka v prvom desaťročí života.
Klinicky sa vyskytujú bezfarebné až biele alebo mierne začervenané a nesvrbiace opuchy končatín, tváre (väčšinou na perách, očných viečkach, jazyku a hrdle), trupu a zriedkavo dýchacích ciest bez urtikárie, ako aj kŕčovité opakujúce sa bolesti brucha s nevoľnosťou, vracaním Hnačka (opakujúca sa gastrointestinálna kolika). Opuchu často predchádza únava, triaška, pocit chladu, citlivosť na hluk a všeobecné nepohodlie, niekedy sprevádzané horúčkou a bolesťami tela. Medzi ďalšie skoré príznaky môže patriť pocit napätia a mravčenie v oblastiach asi hodinu predtým, ako sa opuch objaví. Často sa však edém vyskytuje bez varovania a zvyčajne netrvá dlhšie ako 3 - 5 dní.
Trvanie opuchu je u toho istého pacienta úplne odlišné, rovnako ako rozsah a umiestnenie opuchu. Frekvencia „edémových záchvatov“ je tiež veľmi odlišná u pacientov a môže sa pohybovať od raz týždenne do raz ročne. Slizničný edém v dýchacom trakte sa vyskytuje asi u 60 - 70% pacientov a môže viesť k najťažšej núdzovej situácii HAE, uduseniu spôsobenému laryngeálnym edémom.
Príčinou angioedému, ktorý sa vyskytuje v pravidelných intervaloch a trvá v priemere asi jeden až tri dni, je nedostatok inhibítora C1 esterázy (C1-INH). C1-INH je inhibítor serínovej proteázy patriaci k serpínom, ktorý riadi spontánnu auto-aktiváciu prvej zložky komplementu (C1), ako aj aktivovaného C1. Nedostatok C1-INH vedie k neadekvátne silnej aktivácii systému komplementu, čo okrem iného vedie k trvalému zníženiu C2 a C4 v plazme a zvýšeniu hladiny bradykinínu. Zvýšené hladiny bradykinínu zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a vedú tak k tvorbe edému (bradykinínom sprostredkovaný angioedém). Medzi faktory, ktoré vyvolávajú tvorbu edémov, patria predovšetkým traumy, ako sú injekcie, operácie, zubné operácie, tonzilektómie, úrazy a minimálna trauma. Strach, psychické stresové situácie a lokálne infekcie, ale aj väčšie a dlhšie mechanické namáhanie končatín, menštruácia alebo užívanie hormonálnej antikoncepcie môžu tiež viesť k opuchu kože alebo slizníc. Asi v tretine prípadov však nemožno zistiť žiadne spúšťacie faktory.
Dedičný angioedém (HAE) má tri formy. Asi 85 percent pacientov má poruchu syntézy a je znížená koncentrácia aj aktivita C1-INH. Druhá forma (15 percent pacientov) je založená na funkčnej nedostatočnosti C1-INH, ktorá je prítomná v normálnom alebo dokonca zvýšenom množstve. Klinický obraz HAE typu 1 + 2 je spôsobený mutáciami v géne SERPING1, ktorý je mapovaný na chromozóme 11q12.1. Nové mutácie sú prítomné asi v 20% prípadov. V ojedinelých prípadoch existujú aj mutácie v géne F12 (HAE typu 3), ktorý je mapovaný na chromozóme 5q35.3. Všetky doteraz opísané mutácie sú lokalizované v exóne 9 génu F12.